通过历时4-周间隔测量细胞因子，趋化因子和血中其他分子短暂升高评价药效动力学反应。细胞因子和趋化因子例如IL-6，IL-8，IL-10，IL-15，TNF-α，IFN-γ，和sIL2Rα的水平被分析。观察到升高峰值在输注后头14天内，和水平一般地在28天内返回至基线。
由于YESCARTA的目标效应，如期望B-细胞有一个阶段的发育不良。
12.3 药代动力学
YESCARTA的输注后，抗-CD19 CAR T细胞表现为一个初始的迅速扩展接着是一个下降至接近基线水平至3个月。抗-CD19 CAR T细胞的峰水平发生在YESCARTA输注后头7 – 14天内。
年龄(范围：23 – 76岁)和性别对YESCARTA AUC天0 - 28和Cmax无显著影响
在血中抗-CD19 CAR T细胞数与客观反应[完全缓解(CR)或部分缓解(PR)]为正性关联。The 中位抗-CD19 CAR T细胞Cmax水平在反应者中(n=73)为205%较高与相应水平在无反应者比较(n=23)(43.6细胞/μL相比21.2细胞/μL)。中位AUC天0 – 28在反应患者(n=73)为251%相应水平在无反应者(n=23)(557.1 days ×细胞/μL相比222.0 days ×细胞/μL)。
有些患者需要tocilizumab和皮质激素类为处理CRS和神经学毒性。用tocilizumab治疗患者(n=44)有262%和232%较高抗-CD19 CAR T细胞当分别通过AUC Day 0 - 28和Cmax测量，当与未接受tocilizumab(n=57)患者比较。相似地，接受皮质激素类患者(n=26)有217%和155% 较高AUC天0 - 28和Cmax与患者未接受皮质激素类(n=75)比较。
未进行YESCARTA肝和肾受损研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用YESCARTA进行致癌性或遗传毒性研究。没有进行研究评价YESCARTA对生育力的影响。
14 临床研究
复发或难治性巨B-细胞淋巴瘤
一项单-臂，开放，多中心试验评价单次输注YESCARTA在成年患者有复发或难治性侵袭性B-细胞非-何杰金氏淋巴瘤的疗效。合格患者有难治性疾病对大多数最近治疗或自身造血干细胞移植(HSCT)后一年内复发。研究排除患者有以前同种异体的HSCT，任何中枢神经系统淋巴瘤病史，ECOG性能状态2或更大，结对淋巴细胞计数低于100/μL，肌酐清除率低于60 mL/min，肝转氨酶超过正常上限2.5倍，心脏射血分量低于50%，或活动性严重感染。
淋巴细胞耗竭化疗后，YESCARTA被给予作为一个单次静脉输注在一个目标剂量2 × 106 CAR-阳性活T细胞/kg(最大允许剂量：2 × 108细胞)。淋巴耗竭方案组成包括环磷酰胺500 mg/m2静脉地和氟达拉滨30 mg/m2静脉地，两者给予在YESCARTA前第五，第四，和第三天。白细胞提取法和淋巴细胞耗竭化疗间不允许化疗桥接。所有患者为住院为YESCARTA输注和为其后最大7天。
111例患者进行白细胞提取法，其中101例接受YESCARTA。被治疗的患者中，中位年龄为58 岁(范围：23至76)，67%为男性，和89%为白种人。大多数(76%)有DLBCL，16%有转化滤泡淋巴瘤，和8%有原发性纵隔巨B-细胞淋巴瘤。以前治疗中位数为3(范围：1至10)，77%的患者有难治性疾病至一个第二或更大线治疗，和21%有自身HSCT一年内复发。
1/111患者没有接受产品由于制造失败9例其他患者没有被治疗，主要地由于侵袭性疾病或白细胞提取法后严重不良反应。从白细胞提取法至产品输送中位时间为17 天(范围：14至51天)，和从白细胞提取法至输注中位时间为24天(范围：16至73天)。中位剂量为2.0 × 106 CAR-阳性活T细胞/kg(范围：1.1至2.2 × 106细胞/kg)。
在完全缓解(CR)率和反应时间(DOR)的基础上确定疗效，如被一个独立审评委员会(表5和表6)。至反应中位时间为0.9个月(范围：0.8至6.2个月)。反应时间为较长在实现CR患者，当与患者有一个最佳反应部分缓解(PR)比较(表6)。52例实现CR患者中，14例初始有稳定疾病(7 患者)或PR(7例患者)，有一个至改善中位时间2.1个月(范围：1.6至5.3个月)。
15 参考文献
1. Lee DW et al (2014). Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014 Jul 10; 124(2): 188 - 195
16 如何供应/储存和处置
YESCARTA被供应在一个输注袋(NDC 71287-119-01)含约68 mL的冻结悬液的遗传上修饰的自身T细胞在5% DMSO和2.5%白蛋白(人)。
每个YESCARTA输注袋是被个体地包装在一个金属盒(NDC 71287-119-02)。YESCARTA被贮存在液氮的气相中和供应在一个液氮干液氮干货托运人供应。
● 匹配患者身份与接受者盒和输注袋上的患者身份。
● 冰冻贮存YESCARTA在液氮的气相中(低于或等于负150ºC)。
● 用前冻融[见剂量和给药方法(2)]。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
确保患者理解制造失败的风险(1%在临床试验中)。一个制造失败的情况中，可能被意向YESCARTA的第二次制造。此外，当患者等候产品，另外化疗(不是淋巴耗竭)可能被需要和可能增加在输注前阶段期间不良事件的风险。
对以下的任何一种建议患者寻求立即关注：
● 细胞因子释放综合证(CRS) - 伴随CRS体征或症状包括发热，发冷，疲乏，心动过速，恶心，缺氧，和低血压。[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6)]。
● 神经学毒性 - 伴随神经事件体征或症状包括脑病变，癫痫发作，意识的水平变化，语言障碍，震颤，和混乱[见警告和注意事项(5.2)和不良反应(6)]。
● 严重感染 - 伴随感染体征或症状[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6)]。
● 延长的血细胞减少 - 伴随骨髓抑制体征或症状包括中性细胞减少，贫血，血小板减少，或发热性中性细胞减少[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6)]。
建议患者对以下需求：
● YESCARTA输注后直至输注后至少8周不驾驶或操作重型或潜在地危险机械[见警告和注意事项(5.2)]。
● 有定期监视血细胞计数。
● 联系Kite电话t 1-844-454-KITE(5483)如他们被诊断有一个继发性恶性病[见警告和注意事项(5.8)]。
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