150 mg剂量) 共同给药增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)的相对效力调整的未结合UC0-INF 1.7-倍相对与单独abemaciclib在癌症患者中。.
中度CYP3A抑制剂：硫氮卓酮[Diltiazem]和维拉帕米[verapamil](中度CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)相对效力调整的未结合AUC分别为1.7-倍和1.3-倍。
强CYP3A诱导剂：在健康受试者600 mg每天剂量的利福平(一种强CYP3A诱导剂)与一个单次200 mg剂量的VERZENIO的共同给药减低调整的abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)未结合AUC0-INF的相对效力为67%。
中度CYP3A诱导剂：不知道中度CYP3A诱导剂对abemaciclib的药代动力学的影响。
洛哌丁胺[Loperamide]：在健康受试者中一个单次8-mg剂量的洛哌丁胺与一个单次400-mg剂量的abemaciclib的共同给药增加abemaciclib加其活性代谢物(M2和M20)的相对效力调整未结合AUC0-INF为12%，它不认为有临床相关。
氟维司群：在临床研究中，患者有乳癌，氟维司群对abemaciclib或其活性代谢物的药代动力学没有临床上相关影响。
Abemaciclib对其他药物的影响
洛哌丁胺：在健康受试者一项临床药物相互作用研究，一个单次8 mg剂量的洛哌丁胺与一个单次400 mg abemaciclib(2.7倍批准的推荐150 mg剂量)共同给药增加洛哌丁胺AUC0-INF为9%和Cmax为35%相对于单独洛哌丁胺。这些增加洛哌丁胺暴露被认为无临床相关。
二甲双胍：在一项在健康受试者临床药物相互作用研究，一个单次1000 mg剂量二甲双胍，一个临床上肾OCT2，MATE1，和MATE2-K转运蛋白相关底物，与一个单次400 mg 剂量的abemaciclib(2.7倍批准的推荐150 mg剂量)共同给药增加二甲双胍AUC0-INF为37%和Cmax 为22%相对于给单独二甲双胍。相对于单独二甲双胍，Abemaciclib分别减低二甲双胍肾清除和肾分泌45%和62%，对肾小球率过滤率(GFR)无任何影响当用碘海醇[iohexol]清除率和血清胱抑素C测量。
氟维司群：在临床研究中有乳癌患者，abemaciclib对氟维司群的药代动力学无临床上相关影响。
在体外研究
转运蛋白系统：
在被批准的推荐剂量可实现浓度，Abemaciclib和其活性代谢物抑制肾转运蛋白OCT2，MATE1，和MATE2-K。在临床研究用abemaciclib观察的血清肌酐增加可能是由于肌酐通过OCT2，MATE1，和MATE2-K的小管分泌的抑制作用[见不良效应(6.1)]。Abemaciclib和其主要代谢物在临床上相关浓度不抑制肝摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，和OATP1B3或肾摄取转运蛋白OAT1和OAT3。
Abemaciclib是P-gp和BCRP的一个底物。Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，不是肝摄取转运蛋白OCT1，有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，或OATP1B3的底物。
Abemaciclib抑制P-gp和BCRP。不知道这些发现对敏感的P-gp和BCRP底物的临床后果。
CYP代谢通路：
Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A杂临床上相关浓度。Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，下调CYPs的mRNA，包括CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4。不知道这个下调的机制和它的临床相关。但是，abemaciclib是CYP3A4的底物，和未观察到作为自身抑制结果的abemaciclib的药代动力学时间-依赖变化。
P-gp和BCRP抑制剂：
在体外，abemaciclib是P-gp和BCRP的一个底物。未曽研究P-gp或BCRP抑制剂对abemaciclib的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用abemaciclib进行致癌性研究。
在一项细菌回复突变(Ames)试验或在中国仓鼠卵巢细胞或或外周血淋巴细胞在一个体外染色体畸变试验Abemaciclib和其活性人代谢物M2和M20不是致突变性。Abemaciclib不是致畸变性在一个体内大鼠骨髓微核试验。
未曽进行研究评估abemaciclib对生育力影响。在重复-给药毒性研究至3个月时间，在睾丸，附睾，前列腺，和贮精囊abemaciclib-相关发现在剂量≥10 mg/kg/day在大鼠和≥0.3 mg/kg/day 在犬中包括减低器官重量，细管内细胞碎片，少精子，小管扩张，萎缩，和退行性变性/坏死。在大鼠和犬中这些剂量分别导致接近2和0.02倍，在人中在最大推荐人剂量暴露(AUC)。
14 临床研究
VERZENIO与氟维司群联用(MONARCH 2)
患者有HR-阳性，HER2-阴性晚期或转移乳癌有疾病进展用或以前辅助或转移内分泌治疗后
MONARCH 2(NCT02107703)是一项随机化，安慰剂-对照，多中心研究在妇女有HR-阳性，HER2-阴性转移乳癌与氟维司群联用在转移情况下患者没有接受化疗内分泌治疗后患者有疾病进展。随机化被按照疾病部位 (内脏，仅骨，或其他)和按照对以前内分泌治疗敏感性分层(原发或继发耐药性)。原发性内分泌治疗耐药性被定义为复发当在辅助内分泌治疗的头2年或对转移乳癌第一线内分泌治疗头6个月内疾病进展。总共669例患者被随机化接受VERZENIO或安慰剂口服每天2次加肌肉内注射500 mg氟维司群在疗程1的天1和15和任何疗程2和以后(28-天疗程)的天1。对MONARCH 2前和期间围绝经期妇女被纳入研究中和接受促性腺激素释放激素激动剂戈舍瑞林[goserelin]共至少4周。患者维持继续治疗直至疾病进展发展或不能测量毒性。
患者中位年龄为60岁(范围，32-91岁)，和37%的患者为大于65。多数为白种人(56%)，和99%患者有一个东方肿瘤合作组(ECOG)性能状态0或1。20%的患者有从头开始转移疾病，27%仅有骨病，和56%有内脏疾病。25%患者有原发性内分泌治疗耐药性。17%患者为围绝经期。
表10和图1总结来自MONARCH 2研究疗效结果。中位PFS assessment 根据一盲态独立放射学上皮与研究者评估一致。抑制结果观察到跨越患者疾病部位和内分泌治疗耐受性分层亚组。PFS，总体生存数据主要分析时间未成熟(20%患者已死亡)。
图1：无进展生存的Kaplan-Meier曲线：VERZENIO加氟维司群相比较安慰剂加氟维司群(MONARCH 2)
VERZENIO给药作为一个单药治疗在转移乳癌(MONARCH 1)
患者用HR-阳性，HER2-阴性乳癌接受以前内分泌治疗和1-2个化疗方案在转移情况下
MONARCH 1(NCT02102490)是一个单-臂，开放，多中心研究在妇女有可测 |
