中度肾受损患者(CLcr ≥30-89 mL/min，用Cockcroft-Gault[C-G]估算)无需剂量调整。不知道在有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min，C-G)，肾病终末期，或在用透析患者中abemaciclib的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有轻度或中度肝受损(Child-Pugh A或B) 患者中无需剂量调整。对有严重肝受损(Child-Pugh C)患者当给予VERZENIO时减低给药频数[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对VERZENIO无已知的解毒药[antidote]。对VERZENIO药物过量的治疗应用一般支持措施组成。
11 一般描述
Abemaciclib是一种为口服给药激酶抑制剂。它是一种白色至黄色粉有经验式C27H32F2N8和一个分子量506.59。
对abemaciclib化学名是2-Pyrimidinamine，N-[5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-。Abemaciclib有以下结构：
VERZENIO(abemaciclib)片是作为释制剂[immediate-release]提供椭圆形白色，米色，或黄色片。无活性成分如下：赋形剂—微晶纤维素102，微晶纤维素101，一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酰富马酸钠，二氧化硅。颜色混合物成分—聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁黄，和氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Abemaciclib是一个细胞周期蛋白[cyclin]-依赖激酶4和6(CDK4和CDK6)的抑制剂。结合至D-细胞周期蛋白上这些激酶被激活。在雌激素受体-阳性(ER+)乳癌细胞系，细胞周期蛋白D1和CDK4/6促进视网膜母细胞瘤蛋白质[retinoblastoma protein(Rb)]的磷酸化，细胞周期进展，和细胞增殖。在体外，连续暴露至abemaciclib抑制Rb磷酸化和阻断细胞周期的从G1至S期进程，导致细胞老化[senescence]和凋亡。在乳腺癌异种移植模型中，每天给予abemaciclib无中断作为一个单药或与抗雌激素组合导致肿瘤大小减小。.
12.2 药效动力学
心脏电生理学
根据在患者和在一项健康志愿者研究中QTc间期的评价，abemaciclib不致在QTc间期中巨大均数增加(即，20 ms)。
12.3 药代动力学
在有实体肿瘤患者，包括转移乳癌，和在健康受试者中描述abemaciclib的药代动力学特征。
单次和重复每天2次给药50 mg后(0.3倍批准的推荐150 mg剂量)至200 mg的abemaciclib，血浆暴露(AUC)和Cmax中增加是接近正比例。重复每天2次给药后5天内实现稳态，和估算的何均数积蓄比值为2.3(50% CV)和3.2(59% CV)分别根据Cmax和AUC。
吸收
一次单次口服剂量200 mg后abemaciclib的绝对生物利用度为45%(19% CV)。Abemaciclib的中位Tmax为8.0小时(范围：4.1-24.0小时)。
食物的影响
一个高-脂肪，高-热量餐(接近800至1000卡有150卡来自蛋白质，250卡来自碳水化合物，和500至600卡来自脂肪)给予健康受试者增加abemaciclib加它的活性代谢物的AUC为9%和增加Cmax为26%.
分布
在体外，abemaciclib被结合至人血浆蛋白质，血清白蛋白，和α-1-酸性糖蛋白在一个浓度依赖方式从152 ng/mL至5066 ng/mL。在一项临床研究中，均数(标准差，SD)结合分量为96.3%(1.1)对abemaciclib，93.4%(1.3)对M2，96.8%(0.8)对M18，和97.8%(0.6)对M20。几何均数全身分布容积是接近690.3 L(49% CV)。
在有晚期癌患者，包括乳癌，abemaciclib和它的活性代谢物M2和M20在脑脊液中浓度是与未结合的血浆浓度有可比性。
消除
在患者Abemaciclib的几何均数肝清除率为26.0 L/h(51% CV)，和患者对abemaciclib均数血浆消除半衰期为18.3小时(72% CV)。
代谢
肝脏代谢是abemaciclib清除的主要途径。Abemaciclib被代谢为几种代谢物主要地通过细胞色素P450(CYP) 3A4，它形成N-去乙基abemaciclib(M2)代表主要代谢途径。另外代谢物包括羟基abemaciclib(M20)，羟基-N-去乙基abemaciclib(M18)，和一个氧化代谢物(M1)。M2，M18,和M20是等同于和它们的AUCs分别占在血浆总循环的25%，13%，和26%。
排泄
一个单次150 mg口服剂量放射性标记的abemaciclib后，在粪中回收接近81%的剂量和尿中回收接近3%。在粪中消除剂量的多数为为代谢物。
特殊人群
年龄，性别，和体重
根据一项群体药代动力学分析 in患者有癌症，年龄(范围24-91岁)，性别(134男性和856女性)，和体重(范围36-175 kg)对的abemaciclib暴露无影响。
有肾受损患者
在一项990例个体群体药代动力学分析，其中381例个体有轻度肾受损(60 mL/min ≤ CLcr <90 mL/min)和126个体有中度肾受损(30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min)，轻度和中度肾受损对abemaciclib暴露无影响[见在特殊人群中使用(8.6)]。不知道严重肾受损(CLcr <30 mL/min)对abemaciclib药代动力学的影响。
有肝受损患者
一个单次200 mg口服剂量abemaciclib后，在血浆中abemaciclib加它的活性代谢物(M2，M18，M20)在有轻度肝受损(Child-Pugh A，n=9)受试者调整的未结合AUC0-INF的相对效力增加1.2-倍，在受试者有中度肝受损(Child-Pugh B，n=10) 1.1-倍，和在受试者有严重肝受损(Child-Pugh C，n=6)相对于有正常肝功能受试者(n=10)2.4-倍[见在特殊人群中使用(8.7)]。有严重肝受损受试者，abemaciclib均数血浆半衰期增加至55小时相比有正常肝功能受试者为24小时。
药物相互作用研究
其他药物对Abemaciclib的影响
强CYP3A抑制剂：酮康唑(一种强CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib的AUC至16-倍，
伊曲康唑[Itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18和M20)的调整未结合AUC相对效力至2.2-倍。克拉霉素[clarithromycin]的500 mg每天2次 (一种强CYP3A抑制剂)与一个单次50 mg剂量VERZENIO(0.3倍批准的推荐 |
