的锥虫属[trypomastigotes]，中以无鞭毛体[amastigotes]，和上鞭毛体[epimastigotes]。但是，来自不同地理区域T. cruzi 株对苄硝唑的敏感性，可能不同。
耐药性
研究体外和在小鼠感染有T. cruzi提示对发生对苄硝唑耐药性潜能.
药物耐受性的机制似乎是多因素的[multifactorial]。这些机制包括减低活性由于一个突变在硝基还原酶(TcNTR)基因内。其他机制包括高流[排]出活性由于过表达的TcPGP1和TcPGP2基因它编码p-糖蛋白以及TcABCG1基因编码ATP-结合转运蛋白。还有，有些研究报道其他基因的过表达TcFeSOD-A和TcCyP19编码分别超氧化物歧化酶和亲环蛋白[cyclophilin]，它们有不同生物学功能和可能帮助寄生虫生存。但是，不知道这些发现的临床相关性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
致癌性
未曽对苄硝唑进行长期致癌性研究。硝基咪唑类[Nitroimidazoles]，它们与苄硝唑有相似化学结构曽被报道在小鼠和大鼠是致癌性。
遗传毒性
在体外在几种细菌物种和哺乳动物细胞系统和在体内在哺乳动物曽显示苄硝唑遗传毒性。.
苄硝唑是致突变性在几种物种的S. typhimurium(TA 100，102 1535，1537，1538，97，98 99 53和UTH8414)，大肠杆菌，和K. 肺炎克雷伯菌。
在几种体外哺乳动物细胞测定包括一种在人淋巴细胞染色体畸变测定和在人淋巴细胞和在人Hep G2细胞姐妹染色单体交换测定苄硝唑是遗传毒性。
在体内，苄硝唑被显示是在一个小鼠骨髓微核测定中对，在小鼠和人红血细胞微核测定，在一个小鼠异常精子头测定和在一个人外周血淋巴细胞测定遗传毒性阳性。但是在小鼠和大鼠其他微核研究，口服剂量的苄硝唑不致一个显著增加在骨髓细胞染色体畸变或在外周血细胞中微核的频数增加。
生育力的受损
在一项用Wistar大鼠6-个月，慢性重复-给药研究，苄硝唑被显示产生剂量-依赖睾丸和附睾萎缩在一个剂量30 mg/kg/day(约等同于0.6倍MRHD根据全身体表面积比较)。在受影响的大鼠中无精子也明显，但在这项研究中没有评估生育力。在这项研究中NOAEL值被考虑是10 mg/kg/day(5 mg/kg每天2次)在雄性它是约0.2-倍MRHD根据体表面积比较。在其他文献报告，苄硝唑曽被显示致睾丸萎缩和抑制精子生成在青春期和成年大鼠和小鼠5-7。
在一项雌性生育力研究，口服(管饲)苯硝唑至雌性Wistar大鼠每天2次共一个2-周交配前期阶段，交配期间，和至妊娠的天7为伴随短暂较低体重增量和食物耗量。没有苄硝唑-相关效应对交配性能或生育力和无不良肉眼可见或生殖器官重量变化。但是，苄硝唑生殖性能是伴随一个较高的植入后丢失有较低窝大小在剂量150 mg/kg/day(等同于约3倍MRHD根据全身体表面积比较)。对这项研究NOAEL值被认为是50 mg/kg/day它是约等同于MRHD根据全身体表面积比较。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在大鼠中单次口服给药毒性研究单次口服-剂量毒性研究已确定苄硝唑致超微结构变化在肾上腺皮质，结肠，食道，卵巢，和睾丸5，8-11。在这些组织，变化是伴随硝基还原酶活性的存在，活泼性代谢产物，和/或代谢产物的共价结合。
在犬中用重复口服给药观察到神经毒性包括脑轴索变性和Purkinje细胞变性在外周神经无不良变化12-14。神经学体征包括：冷漠，肌张力过高，反射亢进，共济失调，丧失平衡，躯干和头部的振荡运动，背部和腿部肌肉强力收缩，角弓反张和眼球震颤。在其他被测试物种未观察到神经毒性，包括小鼠，大鼠，豚鼠，和兔。.
14 临床研究
在两项适当和对照良好试验(试验1和试验2)如下确定在6至12岁患者苄硝唑为Chagas病的治疗的安全性和有效性。
试验1为一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在儿童6至12岁有慢性不确定性Chagas病在阿根廷进行。慢性不确定性型的Chagas病包括患者有T. cruzi 感染无心脏或胃肠道疾病的症状的血清学证据。总共106例患者被随机化接受或苄硝唑(5 mg/kg/day 共60天)或安慰剂随访共4年。患者有至少两次阳性常规血清学测试for对T. cruzi抗体被包括在研究中。被使用常规血清学测试包括间接红细胞凝集试验(IHA)，免疫荧光抗体分析(IFA)，和/或酶联免疫吸附测定(ELISA)和是根据对T. cruzi 寄生虫抗体的检测。
试验2为一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在儿童患者 7至12岁有慢性不确定性Chagas病在巴西进行。总共129例患者被随机化接受或苄硝唑(7.5 mg/kg/day共60天)或安慰剂和随访共3年。患者对T. cruzi抗体有三种阳性常规血清学测试被包括在研究中。常规血清学测试包括IHA，IFA，和/或ELISA和是根据对T. cruzi寄生虫抗体的检测。
两项试验都用常规和非常规测定测量抗体。非常规测定包括F29-ELISA和AT-化学发光-ELISA是根据抗-T. cruzi IgG抗体对重组抗原的检测，来自T. cruzi寄生虫鞭毛F29和AT。苄硝唑治疗导致一个显著地较高百分率的血清阴性患者通过一个非常规测定。在下表中报告在随访结束时的结果。
15 参考文献
1. Sosa Estani S，et al.，1998，Efficacy of Chemotherapy with Benznidazole in Children in the Indeterminate Phase of Chagas' Disease. Am J Trop Med Hyg 59：526-529.
2. de Andrade，Ana Lucia S. Sgambatti，et al.，1996，Randomised Trial of Efficacy of Benznidazole in Treatment of Early Trypanosoma cruzi Infection. Lancet 348：1407-1413.
3. Altcheh，Jaime，et al.，2014，Population Pharmacokinetic study of Benznidazole in Pediatric Chagas病 Suggests Efficacy Despite Lower Plasma Concentrations than in Adults. PLoS Negl Trop Dis 8:e2907.
4. García-Bournissen，F，S Moroni，ME Marson，et al.，2015，Limited Infant Exposure to Benznidazole Through Breast Milk During Maternal Treatment for Chagas disease. Arch Dis Child 100:90-94.
5. Bernacchi，AS，CR de Castro，EG de Toranzo，and JA Castro，1986，Effects of Nifurtimox or Benznidazole Administration on Rat Testes：Ultrastructural Observations and B |
