基线多态性。分别在27%(225/841)，80%(331/415)，22%(136/615)，50%(80/161)，13%(4/31)，和54%(20/37)的HCV基因型1，2，3，4，5，和6感染受试者检测到在NS5A基线多态性。
基因型1，2，4，5，和6：基线HCV多态性在基因型1，2，4，5和6对治疗结局没有影响。
基因型3：在未治疗过，基因型3-感染的受试者无肝硬化接受MAVYRET共8周，一个NS5A A30K多态性被检测到在10%(18/181)的受试者中，其中78%(14/18)实现SVR12。得到的不充分数据不能描述A30K多态性在基因型3-感染的受试者有肝硬变(n=1，SVR12)或以前经历治疗(n=1，复发)患者接受推荐的MAVYRET方案的影响。所有基因型3-感染的受试者(100%，16/16)有Y93H在NS5A在基线时患者接受推荐的MAVYRET方案实现SVR12。
交叉-耐药性
观察到根据耐药性模在细胞培养复制子研究和HCV-被感染的受试者，glecaprevir和其他 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂[PIs]间，和pibrentasvir和其他HCV NS5A 抑制剂间交叉-耐药性是可能性。 MAVYRET和索非布韦，聚乙二醇干扰素或利巴韦林间不期望交叉-耐药性。
在MAGELLAN-1研究，HCV基因型1-感染的受试者曽以前用NS3/4A蛋白酶和/或NS5A抑制剂被治疗用MAVYRET共12或16周治疗曽失败。用下一代测序 在15%检测阈基线序列被分析。
在23例NS3/4A蛋白酶抑制剂[PI]-经历/NS5A 抑制剂-未治疗过受试者中接受MAVYRET共12周在MAGELLAN-1(排除2例非-病毒学失败受试者)，2例受试者各自有基线NS3 R155K或D168E/V取代；所有23例受试者实现SVR12。
经历NS5A抑制剂/蛋白酶抑制剂[PI]-未治疗过受试者中接受MAVYRET共16周，基线NS5A 耐药性关联取代[R30Q(n=1)，Y93H/N(n=5)，M28A+Q30R(n=1)，Q30H+Y93H(n=1)，Q30R+L31M(n=2)，L31M+H58P(n=1)]，被检测在73%(11/15)受试者有可得到的数据，其中91%(10/11)实现SVR12。非-SVR12受试者经历用-治疗病毒学失败和有一个基因型1a感染与基线NS5A Q30R和L31M取代。
耐药性关联取代的持久性
不能得到关于glecaprevir和pibrentasvir耐药性关联取代的持久性的数据。用其他NS5A抑制剂治疗的患者观察的NS5A 耐药性关联曽被发现持续共长于一年。在用其他NS3/4A 蛋白酶抑制剂[PI]治疗患者，有NS3 耐药性关联取代病毒群曽被发现下降在有些患者至治疗后周24和48。不知道含glecaprevir或pibrentasvir 耐药性关联取代病毒出现或持久性的长期临床影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
Glecaprevir和pibrentasvir没有遗传毒性在一组体外或体内分析，包括细菌致突变性，利用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内啮齿类微核试验。.
未曽用glecaprevir和pibrentasvir进行致癌性研究。
生育力受损
在啮齿类直至最高测试剂量未观察到对交配，雌性或雄性生育力，或早期胚胎发育无影响。对glecaprevir和pibrentasvir全身暴露(AUC)较高于在人中在推荐剂量的暴露分别为约 63和102倍。
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
表10总结了临床试验进行支持在受试者有HCV基因型1，2，3，4，5或6感染和代偿肝疾病(包括Child-Pugh A肝硬变)按照治疗史和肝硬变状态的MAVYRET有效性。
血清HCV RNA值被测量临床试验期间利用Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 测试(版本2.0)用一个定量(LLOQ)低限15 IU/L(除了对SURVEYOR-1和SURVEYOR-2 它们用Roche COBAS TaqMan实时逆转录酶-PCR(RT-PCR)分 v. 2.0用一个LLOQ为25 IU/mL)。主要终点一个交叉所有临床试验为持续病毒学反应(SVR12)，被定义为HCV RNA被低于LLOQ在治疗结束后12周。复发被定义为HCV RNA ≥ LLOQ治疗反应的结束后完成治疗受试者中。受试者有缺失HCV RNA数据，例如那些患者终止由于一个不良事件，受试者撤出或为丧失随访，被计为SVR12失败。.
临床试验的人口统计和基线特征在未治疗过或经历治疗成年对聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦(PRS)无肝硬化或有代偿的肝硬化(Child-Pugh A)
2,152例被治疗的受试者无肝硬化或有代偿的肝硬化患者为未治疗过或经历-干扰素，聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦(PRS)组合治疗中，排除EXPEDITION-4和MAGELLAN-1，中位年龄为54岁(范围：19至88)；73%为未治疗过，27%为经历PRS；39%为HCV基因型1；21%为HCV基因型2；29%为HCV基因型3；7%为HCV基因型4；4%为HCV基因型5-6；13%为≥65岁；54%为男性；5%为黑种人；12%有肝硬变；20%有机体质量指数至少30 kg每m2；和中位基线HCV RNA水平为6.2 log10 IU/mL。
14.2未治疗过或PRS治疗-经历成年有HCV基因型1，2，4，5，或6感染无肝硬化
MAVYRET的疗效在受试者为未治疗过或经历治疗对聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦(PRS)的组合有基因型1，2，4，5或6 慢性HCV感染无肝硬化被研究在四项试验利用8-或12-周时间：ENDURANCE-1，ENDURANCE-4，SURVEYOR-1(部分2)，和SURVEYOR-2(部分2和部分 4).
ENDURANCE-1为一项随机化(1:1)，开放，多-国家试验比较 用MAVYRET8周治疗疗效相比在无肝硬化有基因型1感染有或无HIV-1共感染受试者治疗12周(n=33共感染)。表11展示在MAVYRET-被治疗基因型1感染的受试者共8周治疗臂中SVR12。由于数字上相似的疗效，MAVYRET被推荐共8周为未治疗过和PRS治疗-经历基因型1受试者无肝硬化，而不是12周[见剂量和给药方法(2.2)]。
5，或6感染的有代偿的肝硬化
在单-臂，开放EXPEDITION-1试验，其中包括146例用MAVYRET治疗受试者共12周研究有基因型1，2，4，5或6慢性丙型肝炎病毒感染的有代偿的肝硬化(Child-Pugh A)研究在受试者是未治疗过或经历治疗对聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦(PRS)的组合中MAVYRET的疗效。
14.4 未治疗过或经历PRS治疗-成年有HCV基因型3感染无肝硬化或有代偿的肝硬化
在ENDURANCE-3和在SURVEYOR-2部分3中在受试者无肝硬化或有代偿的肝硬化患者为未治疗过或经历聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦(PRS)组合治疗的有基因型3慢性HCV感染研究MA |
