于非-肝硬化HCV感染的受试者。
在临床剂量，与有正常肝功能非-HCV感染的受试者比较，glecaprevir AUC 100%较高在Child-Pugh B受试者，和增加至11-倍在Child-Pugh C受试者。Pibrentasvir 为26%较高在Child-Pugh B受试者，和114%较高在Child-Pugh C受试者。
年龄/性别/种族/体重
根据年龄[18-88岁]，性别，种族/民族或体重未观察到glecaprevir或pibrentasvir的药代动力学中临床意义差别。
药物相互作用研究
用glecaprevir/pibrentasvir和其他很可能被共同给药药物和用药物常被用作为探针为药代动力学相互作用进行药物相互作用研究。表8和9总结了药代动力学影响当glecaprevir/pibrentasvir被共同给予与其他药物它显示潜在临床相关变化。当MAVYRET是与CYP3A，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，UGT1A1，或UGT1A4的底物共同给药不期望显著相互作用。
12.4 微生物学
作用机制
Glecaprevir
Glecaprevir是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂，它是为HCV编码多蛋白的蛋白水解裂解需要(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白的成熟型)和是对病毒复制必不可少。在一项生化分析中，glecaprevir抑制来自HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a重组NS3/4A酶分离株的蛋白水解活性有IC50 值范围从3.5至11.3 nM。
Pibrentasvir
Pibrentasvir是HCV NS5A的一种抑制剂，它是对病毒RNA复制和病毒颗粒组装必不可少。Pibrentasvir的作用机制曽根据细胞培养抗病毒活性和耐药性图研究曽被特征化。
抗病毒活性
在HCV复制子分析中，glecaprevir有中位EC50值of 0.08-4.6 nM对实验室和临床分离株来自亚型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d，5a，和6a。Pibrentasvir有中位EC50值0.5-4.3 pM对实组合抗病毒活性
Glecaprevir和pibrentasvir的组合的评价显示在细胞培养分析中在抗病毒活性中无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养中
HCV 基因型1a，1b，2a，3a，4a或6a复制子的选择对glecaprevir减低易感性导致氨基酸取代的出现最常见在NS3位置A156或D/Q168。在NS3氨基酸位置A156 引入至HCV复制子个体取代通过指向位点-突变一般地生成致最大地减低(>100倍)在对glecaprevir易感性。在NS3位置个体取代D/Q168对glecaprevir易感性有不同效应依赖于HCV基因型/亚型和特异性氨基酸变化，有最大减低(>30-倍)观察到在基因型1a(D168F/Y)，3a(Q168R)和6a(D168A/G/H/V/Y)。NS3 Y56H加D/Q168的组合取代较大减低在glecaprevir易感性。一个NS3 Q80R取代在基因型3a致一个21-倍减低在glecaprevir易感性，而Q80取代在基因型1a和1b(包括基因型1a Q80K)不减低glecaprevir易感性。个体氨基酸取代个体氨基酸耐药性对其他HCV蛋白酶抑制剂在位置36，43，54，55，56，155，166，或170在NS3中一般地不减低对glecaprevir易感性。
HCV基因型1a，2a或3a复制子的选择对减低对pibrentasvir易感性导致氨基酸取代的出现在已知的NS5A抑制剂耐药性-伴随位置，包括Q30D/缺失，Y93D/H/N或H58D +Y93H在基因型1a复制子，F28S + M31I或P29S + K30G在基因型2a复制子，额Y93H在基因型3a复制子。个体氨基酸取代的多数个体氨基酸耐药性对其他HCV NS5A抑制剂在位置24，28，30，31，58，92，或93在NS5A不减低对pibrentasvir易感性。个体NS5A氨基酸取代减低对pibrentasvir易感性包括M28G或Q30D在一个基因型1a复制子(分别244-和94倍)，和P32-缺失在一个基因型1b复制子(1,036-倍)。两个或更多NS5A抑制剂耐药性-伴随氨基酸取代的有些组合可能导致在pibrentasvir易感性更大减低。
在临床研究中
在未治疗过和聚乙二醇干扰素，利巴韦林和/或索非布韦治疗-经受受试者有或无肝硬化研究
两个基因型1-被感染的受试者经历病毒学失败中，两例受试者有一个亚型1a感染。一例受试者有治疗-出现取代A156V在NS3，和Q30R，L31M和H58D在NS5A(在基线时也被检测到一个低频数Q30R和L31M)一例受试者有治疗-出现Q30R和H58D(而在基线和治疗后存在Y93N) 在NS5A。
两个基因型2-感染的受试者中经历病毒学失败，两例受试者有一个亚型2a感染，而在NS3或NS5A未观察到治疗-出现取代。
18例基因型3-感染的受试者中经历病毒学失败，在11受试者观察到治疗-出现NS3取代Y56H/N，Q80K/R，A156G，或Q168L/R。在5受试者在和治疗后存在基线一个166S或Q168R。在16受试者观察到治疗-出现NS5A取代M28G，A30G/K，L31F，P58T，或Y93H，和13例受试者在基线和治疗后有A30K(n=9)或Y93H(n=5)。
在受试者有或无肝硬化患者为治疗-经历对NS3/4A蛋白酶和/或NS5A抑制剂研究
对11例HCV基因型1感染的受试者(10基因型1a，1基因型1b)有以前NS3/4A蛋白酶抑制剂[PI]或NS5A抑制剂治疗经验患者经历用MAVYRET有或无利巴韦林病毒学失败在MAGELLAN-1研究进行治疗-出现耐药性分析。在73%(8/11)受试者观察到治疗-出现NS3取代V36A/M，Y56H，R155K/T，A156G/T/V，或D168A/T。9/10受试者(90%，不包括一例在失败时受试者缺失NS5A数据)有治疗-出现NS5A取代M28A/G(或L28M对基因型1b)，P29Q/R，Q30K/R，H58D或Y93H/N。所有11例受试者还有NS5A抑制剂耐药性关联取代缺失在基线时，和7/11 有NS3蛋白酶[PI]耐药性关联取代缺失在基线时(见交叉-耐药性 for the effect of 基线耐药性关联取代对治疗反应对NS3/4A PI或NS5A抑制剂治疗-经历患者).
基线HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响(NS3/4A PI-和NS5A抑制剂-未治疗过受试者)
NS3/4A蛋白酶[PI]-和NS5A抑制剂-未治疗过受试者接受MAVYRET在2期和3期临床研究进行确定HCV亚型代表和开拓基线氨基酸多态性和治疗结局间关联的合并分析。基线多态性 相对于一个亚型特异性参比序列在耐药性-关联氨基酸位置155，156，和168在NS3，和24，28，30，31，58，92，和93在NS5A被评价在一个15%检测的受试者有HCV基因型1，2，3，4，5，和6感染。跨越所有基因型未检测到在NS3氨基酸位置156 |
