与 安慰剂比较(N=67)增加0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3- 0.9)。
心电生理学：在健康受试者中一项随机化，安慰剂-对照四-因素交叉研究有一个阳性对照，重复剂量macitentan 10和30 mg (推荐剂量的3倍)对间期QTc无明显影响。
12.3 药代动力学
主要在健康受试者中曾研究macitentan及其活性代谢物的药代动力学。跨越范围从1 mg至30 mg每天1次给药后macitentan的药代动力学是剂量正比例。
一项交叉研究比较显示在有肺动脉高压(PAH)患者与健康受试者观察macitentan及其活性代谢物暴露相似。
吸收和分布
在口服给药后约8小时达到macitentan最大血浆浓度。不知道口服给药绝对生物利用度，在健康受试者一项研究，在高脂肪早餐后macitentan及其活性代谢物的暴露没有变化。因此Macitentan可有或无食物服用。
Macitentan及其活性代谢物与血浆蛋白(>99%)高度结合，主要地与白蛋白和与α-1-酸性糖蛋白程度较低。在健康受试者中Macitentan及其活性代谢物的表观分布容积(Vss/F)分别约50 L和40 L。
代谢和消除
口服给药后，表观消除半衰期of macitentan及其活性代谢物分别是约16小时和48小时。Macitentan主要通过磺酰胺的氧化脱丙基作用被代谢形成药理学上活性代谢物。这反应是依赖于细胞色素P450(CYP)系统，主要CYP3A4与次要CYP2C19的贡献。在肺动脉高压(PAH)患者稳态时，对活性代谢物全身暴露是对macitentan暴露的3倍和预计对总药理学贡献约40%。在一项用健康受试者放射性标记macitentan研究，约50%放射性药物质在尿中被排泄但没有未变化形式药物或活性代谢物。从粪中约回收24%放射性药物物质。
特殊人群
年龄，性别，或种族对macitentan及其活性代谢物的药代动力学无临床相关影响。
肾受损： 在有严重肾受损患者(CrCl 15-29 mL/min)与健康受试者比较对macitentan及其活性代谢物暴露分别增加30%和60%。这个增加不认为临床相关。
肝受损：有轻度，中度，或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，和C)受试者中，对macitentan暴露降低分别21%，34%，和6%和对活性代谢物暴露分别降低20%，25%，和25%。这个降低不认为临床相关。
药物相互作用
在体外研究
在用10 mg每天给药1次得到的血浆水平，macitentan对CYP酶没有相关抑制或诱导影响，而且不是底物也不是多-药耐药蛋白(P-gp，MDR-1)的抑制剂。Macitentan及其活性代谢物不是底物也不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1和OATP1B3)底物也不是抑制剂和与肝胆汁盐转运涉及蛋白没有明显相互作用，即，胆汁盐输出泵(BSEP)和钠-依赖牛黄胆酸工转运多肽(NTCP)。
在体内研究
其他药物对macitentan的影响：图1中研究在健康受试者中其他药物对macitentan及其活性代谢物的影响和如下。.
图1
没有研究其他强CYP3A4抑制剂例如利托那韦对macitentan的影响，但可能导致macitentan暴露增加在稳态时与酮康唑所见相似[见药物相互作用(7.2)]。
Macitentan对其他药物的影响
华法林[Warfarin]：Macitentan每天1次给药不改变对R-和S-华法林暴露或其国际标准化比值(INR)的影响。.
西地那非[Sildenafil]：在稳态时，the对西地那非20 mg t.i.d.暴露增加15% 10 mg每天1次同时给予macitentan期间。这个变化不认为临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生：2年时间致癌性研究在雄性和雌性小鼠暴露分别人类暴露(根据AUC)的75-倍和140-倍和雄性和雌性大鼠分别8.3-和42-倍时没有揭示任何致癌性潜能。
突变发生：在体外和在体内标准组试验Macitentan没有遗传毒性，包括细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，和大鼠体内微核测试。
生育能力受损：来自产后第4至第114天幼年大鼠暴露为人暴露7-倍的处理导致体重增量减低和睾丸细管萎缩。生育能力未受影响。
在大鼠和犬中慢性毒性研究中在暴露分别大于人类暴露7-倍和23-倍时观察到睾丸细管可逆性扩张。大鼠2年人暴露的4倍处理后见到细管萎缩。在暴露范围分别为人暴露从19-至44-倍Macitentan不影响雄性或雌性生育能力，和 had no effect 对雄性大鼠精子计数，运动，和形态学无影响。小鼠处理至2年未注意到睾丸发现。
13.2 动物毒理学
在犬中，在暴露相似与人类治疗暴露时macitentan减低血压。在人暴露17-倍4至39周处理后观察到冠状动脉内膜增厚。由于种属特异性敏感性和安全性界限，这个发现被考虑对人类无相关性。
在小鼠，大鼠和犬进行的长期研究在暴露为人暴露12-至116-倍无不良肝脏发现。
14 临床研究
14.1 肺动脉高压(PAH)
在一项多中心，长期(暴露平均时间约2年)，安慰剂-对照研究在742例有症状性[WHO功能类别(FC) II-IV] PAH患者被随机至安慰剂(n=250)，3 mg macitentan (n=250)，或10 mg macitentan (n=242)每天1次证实Macitentan对肺动脉高压影响的进展。
主要研究终点是至首次发生死亡，一个显著发病事件的时间，被定义为双盲治疗加7天期间房间隔造口术，肺移植，开始IV或皮下前列腺素，或“其他肺动脉高压(PAH)变坏”。其他变坏被定义为所有以下：1) 6分钟走路距离(6MWD)从基线持续下降 ≥15%，2) PAH症状变坏(WHO FC的变坏)，和3)对PAH需要另外治疗)。由对治疗分配盲态的独立评审委员会确认所有这些其他变坏事件。一个关键性第二终点是至PAH死亡或PAH住院的时间。
患者平均年龄46岁(14%年龄65或以上)。大多数患者为白人(55%)或亚裔(29%)和女性(77%)。WHO功能类别II，III，和 IV患者分别约为52%，46%，和2%。
在研究人群中特发性或遗传性肺动脉高压(PAH)是最常见病因(57%)，接着是结缔组织疾病所致(31%)，修复分流的先天性心脏疾病(8%)，和其他原因所致[药物和毒素(3%)和HIV(1%)]。
在基线时，纳入患者的大多数(64%)正在用一种稳定剂量特殊治疗PAH，或口服磷酸二酯酶抑制剂(61%)和/或吸入/口服前列腺素(6%)。
对安慰剂和OPSUMIT 10 mg组研究结果。中位治疗时间分别为101和118周至最大188周。
用OPSUMIT 10 mg双盲治疗结束时导致主要终点比安慰剂减少45%(HR 0.55，97.5% CI 0.39-0.76; 对数秩 p<0.0001)(表3和图2)。OPSUMIT 10 mg的有益作用主要是临床变坏事件减少的贡献(6MWD恶化和 |
