，或痒)。如临床上发生相关氨基转移酶升高，或如升高伴随胆红素增加 >2 × ULN，或肝毒性的临床症状，终止OPSUMIT。在没有经受肝毒性的临床症状患者当肝酶水平正常化时可虑重新开始OPSUMIT。
5.4 血红蛋白减低
其他内皮素受体拮抗剂(ERA) 给药后曾发生和在用OPSUMIT临床研究观察到血红蛋白浓度和红细胞比容减低。这些早期发生减低和其后稳定化。在肺动脉高压(PAH)OPSUMIT的安慰剂-对照研究中，OPSUMIT 10 mg致中位血红蛋白平均减低从基线至18个月约1.0 g/dL 与之比较在安慰剂组中无变化。OPSUMIT 10 mg组报道血红蛋白减低于10.0 g/dL为8.7%和在安慰剂组为3.4%。血红蛋白减少很少需要输血。有严重贫血患者中建议不开始OPSUMIT。开始治疗前测定血红蛋白和治疗期间当临床上指示重复测定[见不良反应(6.1)]。
5.5 与肺静脉闭塞病(PVOD)肺水肿
肺水肿的征象发生，考虑伴随肺静脉闭塞病(PVOD)的可能性。如确证，终止OPSUMIT。
5.6 精子计数减少
其他内皮素受体拮抗剂(ERA)曾致精子形成不良作用。忠告男性关于对生育能力潜在影响[见特殊人群中使用(8.6)和非临床毒理学(13.1)]。
6 不良反应
说明书其他接出现临床意义不良反应包括：
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.1)]
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 血红蛋白减低[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
对OPSUMIT安全性数据主要得到来自一项安慰剂-对照临床研究在742患者有肺动脉高压(PAH)(SERAPHIN研究)[见临床研究(14)]。在这项试验中对OPSUMIT暴露是至3.6年有中位暴露约2年(N=542为1年；N=429为2年；和N=98为大于3年)。因为不良事件终止治疗的总体发生率跨越OPSUMIT 10 mg和安慰剂治疗组相似(约11%)。
表2展示用OPSUMIT比安慰剂更频≥3%的不良反应。
7 药物相互作用
7.1 强CYP3A4 诱导剂
CYP3A4的强诱导剂例如利福平显著地减低macitentan暴露。应避免同时使用OPSUMIT与强CYP3A4诱导剂[见临床药理学(12.3)]，
7.2 强CYP3A4抑制剂
强CYP3A4抑制剂像酮康唑的同时使用约加倍macitentan暴露。许多HIV药物像利托那韦是CYP3A4的强抑制剂。避免OPSUMIT与强CYP3A4抑制剂同时使用[见临床药理学(12.3)]。当强CYP3A4抑制剂需要作为HIV治疗的一部分时使用其他肺动脉高压(PAH)治疗选择[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别X.
风险总结
OPSUMIT可能致胎儿危害当给予妊娠妇女和妊娠期间禁忌使用。在兔和大鼠中在所有测试剂量Macitentan是致畸胎。在任一种属中没有确定一个无-效应剂量。如妊娠期间使用此药，或患者用此药时成为妊娠g，忠告患者对胎儿潜在危害[见禁忌证(4.1)]。
动物数据
在兔和大鼠都有心血管和下颌弓融合异常。给予macitentan至雌性大鼠从妊娠晚期至哺乳致幼畜生存减少和在所有测试剂量水平雄性生育能力均损伤。
8.3 哺乳母亲
不知道OPSUMIT是否存在于人乳汁中。Macitentan及其代谢物存在于哺乳大鼠乳汁。因为许多药物存在于人乳汁和因为哺乳婴儿来自macitentan潜在的严重不良反应，哺乳母亲应哺乳或终止OPSUMIT。
8.4 儿童使用
尚未确定OPSUMIT在儿童中的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在OPSUMIT对肺动脉高压(PAH)的临床研究受试者总数中，14%是65和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性的总体差别。
8.6 有生殖潜能女性和男性
女性
妊娠测试：有生殖能力女性患者用OPSUMIT开始治疗前必须有阴性妊娠测试和用OPSUMIT治疗期间每个月妊娠测试。劝告患者如她们成为妊娠或怀疑她们可能妊娠联系她们的卫生保健提供者。对任何理由如怀疑妊娠进行妊娠测试。对阳性妊娠测试，忠告患者对胎儿潜在风险[见黑框警告和剂量和给药方法(2.2)]。
避孕：有生殖能力女性患者用OPSUMIT治疗期间和用OPSUMIT治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可选择一种高效形式避孕(宫内避孕器(IUD)，避孕植入物或输卵管绝育)或各种方法的联用(激素方法与一种阻隔法或两种阻隔法)。如避孕方法选择伴侣的输精管结扎术，必须同时使用一种激素或阻隔法。忠告患者关于妊娠计划和防止，包括紧急避孕，或指定由另一位受过避孕训练卫生保健提供者商讨[见黑框警告]。
男性
睾丸效应：像其他内皮素受体拮抗剂，OPSUMIT对精子生成可能有不良效应[见警告和注意事项(5.6)和非临床毒理学(13.1)].
10 药物过量
OPSUMIT曾给予健康受试者单剂量至和包括600 mg(批准剂量的60倍)。观察到头痛，恶心和呕吐不良反应。在过量事件中，当需要时应采用标准支持措施。透析可能无效因为macitentan 与蛋白高度结合。
11 一般描述
OPSUMIT(macitentan)是一种内皮素受体拮抗剂。Macitentan的化学名是 N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide. 分子式为C19H20Br2N6O4S和分子量588.27。Macitentan非手性和有下列结构式：
Macitentan是结晶粉不溶于水。固体状态非常稳定，不吸湿，和对光不敏感。
可得到OPSUMIT为10 mg薄膜包衣片为每天1次口服给药。片包括下列无活性成分：一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨醇80，聚维酮，和甘醇酸淀粉钠A型。片是薄膜包衣有包膜材料含聚乙烯醇，大豆卵磷脂，滑石，二氧化钛，和黄原胶。
12 临床药理学
12.1 作用机制
内皮素(ET)-1及其受体(ETA和ETB)介导各种各样有害的作用，例如血管收缩，纤维化，增殖，肥大，和炎症。在疾病条件下例如肺动脉高压(PAH)，局部ET系统被上调和牵连血管肥大和器官内损伤。
Macitentan是一种内皮素受体拮抗剂阻止ET-1与ETA和ETB两种受体结合。在人类肺动脉平滑肌细胞Macitentan显示高亲和力和持续占领ET受体。Macitentan的代谢物之一也在ET受体处也有药理学活性和被估计在体外效力约为母体药物的20%。
12.2 药效动力学
肺血流动力学：在有肺动脉高压患者临床疗效研究在一个亚组患者6个月治疗后评估血流动力学参数。用OPSUMIT 10 mg(N=57)被治疗患者实现肺血管阻力中位减低37%(95% CI 22-49)和心脏指数 |
