g in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für die Arzneimittel einen Erfahrungsbericht nach ◾49 Abs. 6 AMG vorzulegen.
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
Pharmakologische Eigenschaften
Mivacron ist ein nicht depolarisierendes, kurz wirkendes Muskelrelaxans.
Mivacurium greift spezifisch in die neurophysiologischen Vorgänge an der motorischen Endplatte ein, indem es Acetylcholin kompetitiv von den Acetylcholin-Rezeptoren dieser Endplatte verdrängt.
Durch die Besetzung der Endplatte mit Mivacurium wird deren weitere Depolarisation verhindert. Der Skelettmuskel wird gelähmt, da die Erregung der motorischen Nerven nicht mehr auf die Muskulatur übergreifen kann.
Durch die Hemmung des Acetylcholinabbaus durch Cholinesterasehemmstoffe, wie z. B. Neostigmin oder Edrophonium, wird eine Erhöhung der Acetylcholinkonzentration an cholinergen Synapsen erzielt. Das Gleichgewicht zwischen Mivacurium (Antagonist) und Acetylcholin (Agonist) wird zugunsten des Agonisten verschoben. Eine Reizüberleitung ist wieder möglich.
Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Für die LD50 wurden an der Ratte (ohne künstliche Beatmung) folgende Werte ermittelt:
s.c. Ratten: 5,6 0,5 mg/kg
i.v. Ratten: 0,28 0,01 mg/kg
b) Subakute Toxizität
Mivacurium wurde nicht-ventilierten Ratten subkutan in Dosen bis 0,8 mg/kg über 14 Tage, sowie künstlich beatmeten Beagle-Hunden und Cynomolgus-Affen intravenös über 3 Wochen appliziert. In den i.v.-Studien wurde Mivacurium 2-mal wöchentlich als Bolus appliziert und anschließend 2 Stunden infundiert. Die Gesamtdosis betrug beim Hund 0,1 bis 0,3 mg/kg und beim Affen 1,0 bis 2,0 mg/kg. Obwohl diese Dosierungen mehrfach über der jeweiligen ED95 der Spezies und auch der des Menschen (0,07 mg/kg) liegen, wurden Hinweise auf toxische Eigenschaften von Mivacurium in diesen Untersuchungen nicht festgestellt.
c) Mutagenität
Zur Ermittlung der Mutagenität von Mivacurium wurden 4 Kurzzeit-Mutagenitätstests durchgeführt. Das Arzneimittel erwies sich sowohl im Ames-Test, im Maus-Lymphom-Test, im Human-Lymphozyten-Test als auch im zytogenetischen Ratten-Knochenmark-Test in vivo als nicht mutagen.
d) Reproduktionstoxizität (Teratogenität/Embryotoxizität/Fertilität)
Bei Mäusen ist ein vermehrtes Auftreten von 14 Rippenpaaren bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag subkutan appliziert beobachtet worden. Für die höhere der untersuchten Dosen (0,5 mg/kg) wurde in den Feten eine Stunde nach Verabreichung eine mittlere Substanzkonzentration von 10,5 ng/g gemessen. Rattenfeten, bei denen Konzentrationen von maximal 2,4 ng/g gemessen wurden, zeigten keine Entwicklungsstörungen. Mögliche Einflüsse auf Fertilität und Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht untersucht.
e) Kanzerogenität
Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential von Mivacurium wurden nicht durchgeführt.
Pharmakokinetik
Der Wirkungseintritt und die Wirkungsdauer von Mivacurium sind dosisabhängi |
