过时间。对心脏复极化作用在剂量至5-倍推荐剂量，SYMPROIC不延长QT间期至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
在空腹状态中口服给药后，naldemedine被吸收有达峰浓度时间(Tmax)约0.75小时。跨越被评价剂量范围，最高血浆浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)在剂量正比例方式或几乎剂量-正比例方式。在naldemedine多次每天给药后积蓄小。
食物影响
一个高-脂肪餐减低率，但不是naldemedine吸收的程度。Cmax是减低约35%和到达Cmax时间是延迟从在空腹状态0.75 小时至进食状态2.5小时，而在进食状态AUC没有意义的变化[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
Naldemedine在人中的血浆蛋白结合是93%至94%。末端相时均数表观分布容积(Vz/F)是155 L。
消除
Naldemedine的末端消除半衰期是11小时。
代谢
Naldemedine是主要地被CYP3A代谢为去甲-naldemedine，与次要贡献来自UGT1A3形成aldemedine 3-G。去甲-naldemedine和naldemedine 3-G曽被显示有拮抗活性对阿片受体，比naldemedine效力较低。[14C]-标记的naldemedine的口服给药后，血浆主要代谢物是去甲naldemedine，与naldemedine比较一个相对暴露为其约9%至13%。在血浆中Naldemedine 3-G是一个次要代谢物，有一个相对暴露为naldemedine的低于3%。 Naldemedine在GI道中还进行裂解形成benzamidine和naldemedine羧酸。
排泄
[14C]-标记的naldemedine的口服给药后，在尿和份中排泄的放射性总量分别为naldemedine给药剂量的57%和35%。在尿中排泄未变化naldemedine的量是给药剂量的约16%至18%。Benzamidine是在尿和粪排泄的最优势代谢物，分别代表naldemedine给药剂量的约32%和20%。未曽确定未变化药物在份中的百分率。
在特殊人群中使用
年龄：老年人群，性别，种族/民族
来自临床研究用naldemedine一项群体药代动力学分析没有鉴定年龄，性别，或种族对naldemedine药代动力学一个临床上意义影响。
肾受损
给予0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC后研究naldemedine的药代动力学，在8受试者有轻(n=8，估算的肾小球滤过率[eGFR] 60至89 mL/min/1.73 m2)，中度(n=8，eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2)，和严重(n=6，eGFR低于 30 mL/min/1.73 m2)肾受损，和受试有有肾病终末期(ESRD)需要血液透析(n=8)，和有正常肾功能健康受试者比较(n=8，估算的肌酐清除率至少90 mL/min)。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。有ESRD需要血液透析受试者中当 SYMPROIC被给予或血液透析前-或后naldemedine的血浆浓度是相似，表明naldemedine是不被血液透析从血液去除。
肝受损
在受试者有肝受损被分类为轻度(n=8，Child-Pugh类别A)或中度(n=8，Child-Pugh 类别B)中研究肝受损对0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC药代动力学的影响和与有正常肝功能健康受试者(n=8)比较。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。未评价严重肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学的影响[见在特殊人群中使用(8.6)]。
药物相互作用研究
Naldemedine对其他药物的影响
在体外研究在临床上相关浓度，naldemedine不抑制主要CYP酶(包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5，或CYP4A11 同工酶)和不是转运蛋白的抑制剂(包括OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，BCRP，或P-gp)。Naldemedine不致CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，UGT1A2，UGT1A6，或UGT2B7同工酶的显著抑制作用。
其他药物对Naldemedine的影响
Naldemedine是主要地被CYP3A4酶代谢有次要贡献来自UGT1A3。Naldemedine是一个P-gp的底物。图1总结了共同给药药物对naldemedine的药代动力学的影响。
图1：共同给药药物对Naldemedine的药代动力学的影响
Efavirenz(中度CYP3A诱导剂)：利用基于生理学的药代动力学模型分析模拟提示efavirenz的同时使用减低对naldemedine的暴露43%。不知道这个减低暴露的临床后果。未曽进行对SYMPROIC与药物改变胃pH(如，抗酸药，质子泵抑制剂)药物相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在2-年致癌性研究中，没有药物-相关肿瘤发现findings following 口服给予naldemedine至小鼠和大鼠在剂量至100 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)分别约17,500和6,300倍)。
突变发生
Naldemedine不是遗传毒性在体外细菌回复突变(Ames)试验，一个用培养中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验，和一个用大鼠骨髓细胞体内微核试验。
生育力受损
在雄性和雌性大鼠在口服剂量至1000 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约17,000倍Naldemedine被发现对生育力或对生殖性能无影响。在雌性大鼠，在10 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约179倍)注意到间情期的延长。.
14 临床研究
在两项重复，12-周，随机化，双盲，安慰剂-对照试验(研究1和研究2)其中SYMPROIC被使用无泻药在有OIC和慢性非癌疼痛患者评价SYMPROIC。
在纳入前患者接受一个稳定的阿片吗啡等同物每天剂量至少30 mg共至少4周和自我报告的OIC是合格的对临床试验参加者。
患者胃肠道有显著结构性异常的证据是不被纳入这些试验。
在研究1和2，患者在筛选和治疗阶段时曽或被不使用泻药或愿意终止泻药使用和愿意仅使用提供的抢救泻药。
在研究1和2，通过2周磨合阶段确证OIC和被定义为不超过4次自发的肠运动(SBMs)总共历时14连续天和少于3次SBMs在一个给定周有至少25%的SBMs伴随一次或更多以下情况：(1) 拉紧变形[straining]：(2) 硬或块状粪便[lumpy stools]：(3) 有不完全排空的感觉;和(4) 有肛门直肠堵塞的感觉。
一次SBM被定义为一次肠道运动(BM)在过去24小时内没有用泻药抢救。患者历时7连续天和2周筛选阶段期间无BMs和前或患者从未服用泻药患者被排除。
在筛选和治疗阶段，比沙可啶[bisacodyl]被使用作为抢救泻药如患者未曽有一个BM共72小时和被允许一次使用的灌肠 |
