。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没有在妊娠妇女中用naldemedine可得到的数据告知药物-关联重大出生缺陷和流产的风险。. 当在妊娠妇女中使用SYMPROIC在胎儿中有对阿片类戒断综合征潜能[见临床考虑]。妊娠期间仅如潜在获益胜过潜在风险时SYMPROIC才应被使用。
在一个大鼠胚胎-胎儿发育研究中在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量导致人血浆浓度时间曲线下面积(AUC)在推荐人剂量0.2 mg/day全身暴露约23,000倍时，未观察到发育异常。在兔中在器官形成阶段口服给予naldemedine在剂量导致全身暴露约226倍人AUC在推荐人剂量0.2 mg/day，对胎儿发育没有不良影响[见数据]。在大鼠在暴露12倍人暴露在推荐人剂量时未观察到围产期发育的影响。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产估算的背景风险分别是2至4%和15至20%。
临床考虑
胎儿/新生儿不良反应
Naldemedine跨越胎盘，和可能在胎儿中促进阿片类戒断综合征由于不成熟的胎儿血-脑屏障。
数据
动物数据
在大鼠中，在器官形成阶段期间在口服给予naldemedine剂量至1000 mg/kg/day(约23,000倍推荐人剂量时人暴露(AUC))时，对胚胎-胎儿发育无不良影响。在兔中，在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量至100 mg/kg/day(约226倍推荐人剂量时人 暴露(AUC))对胚胎-胎儿发育无不良影响。在400 mg/kg/day(约844倍推荐人剂量时人暴露(AUC))，在母体动物的影响包括体重减轻/减低体重增量和食物耗量，胎儿丢失，和早产减低胎儿体重在这个剂量可能是与观察到的母体毒性相关。在围产期发育研究，妊娠大鼠被给予naldemedine 在口服剂量至1000 mg/kg/day从妊娠天7至哺乳天20。在大鼠在1 mg/kg/day(约12倍推荐人剂量时人暴露(AUC))，未观察到围产期发育的影响。一只单个母收在分娩时死亡在1000 mg/kg/day，和减低体重/体重增量和食物耗量，差营养，和总窝丢失被注意到在30和1000 mg/kg/day(分别约626和17,000北推荐人剂量时人暴露(AUC))。在天4子代活力指数减在30和1000。被注意到在30和1000 mg/kg/day在出生后天4子代活力指数减低，注意到在1000 mg/kg/day幼崽中 和低体重和幼崽耳廓延迟展开。
8.2 哺乳
风险总结
没有信息关于在人乳汁中naldemedine的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响。Naldemedine是存在在大鼠乳汁中[见数据]。因为对在哺乳喂养婴儿做对严重的不良反应潜能，包括阿片类戒断综合征。因为在哺乳喂养婴儿中对严重的潜能，应做出决定终止哺乳喂养或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。如果药物被终止为了最小药物暴露至一例哺乳喂养婴儿，建议妇女哺乳喂养可在SYMPROIC最后剂量后3天恢复哺乳喂养。
数据
在单次口服剂量药物1 mg/kg[羰基-14C]-naldemedine -相关放射性是转移至哺乳大鼠。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中SYMPROIC的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在临床研究暴露至SYMPROIC的1163患者中，183(16%)为65岁和以上，而37(3%)为75 岁和以上。这些和较年轻患者间被观察到在安全性或有效性无总体差别，但不能除外有些老年个体更大敏感度。在一项群体药代动力学分析，未观察到naldemedine药代动力学年龄-相关改变(12.3)]. 。
8.6 肝受损
未评价严重的肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学。在有严重的肝受损患者中避免使用SYMPROIC。在有轻度或中度肝受损患者中无需调整SYMPROIC剂量[见临床药理学(12.3)].
9 药物成瘾和依赖性
9.1 受控物质
SYMPROIC含naldemedine，一种附表二受控物质.
10 药物过量
在临床研究中单次剂量naldemedine至00 mg(500倍推荐剂量)和多次剂量至30 mg(150倍推荐剂量)共10天曽被给予健康受试者。观察到剂量-依赖增加在胃肠道-相关不良反应，包括腹痛，腹泻，和恶心。单次剂量的naldemedine至3 mg(15倍推荐剂量)和多次剂量的 0.4 mg(两倍推荐剂量共28天曽给予至患者有OIC在临床探究中。观察到在胃肠道-相关不良反应依赖剂量增加，包括腹痛，腹泻，恶心，和呕吐。还有，发冷，多汗症，和眩晕被报道在在 1和3 mg剂量更频和多汗症在0.4 mg剂量。对naldemedine无已知抗毒药。血液透析不是有效措施从血液去除naldemedine[见临床药理学(12.3)]。
11 一般描述
SYMPROIC(naldemedine)，一个阿片拮抗剂，含naldemedine甲苯磺酸盐作为活性成分。Naldemedine甲苯磺酸盐的化学名是：17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid。结构式是：
对naldemedine甲苯磺酸盐的经验式为C32H34N4O6•C7H8O3S和分子量为742.84。Naldemedine甲苯磺酸盐是白色至浅褐色粉末，溶于二甲基亚砜和甲醇，略微溶于乙醇和水，和pH无关。SYMPROIC(naldemedine)片为口服使用含0.2 mg naldemedine(等同于0.26 mg的naldemedine甲苯磺酸盐)，赋形剂是：D-甘露醇，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，滑石，和黄色氧化铁.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Naldemedine是一种阿片拮抗剂 with binding affinities for µ[mu]-，δ[delta]-，和κ[kappa\-阿片受体。Naldemedine功能如同一个在组织中外周-作用µ-阿片受体拮抗剂例如胃肠道，因此减低阿片的便秘效应。
Naldemedine是纳曲酮[naltrexone]的衍生物对它已被加上侧链，它增加分子量和极性表面积，因此减低它跨越血脑屏障(BBB)的能力。Naldemedine也是P-糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白的底物。根据这些性质，naldemedine的中枢神经系统CNS穿透预计在推荐剂量水平是可忽略不计，限制与对中枢介导阿片镇痛干扰。
12.2 药效动力学
阿片类的使用诱导胃肠道运动和传递的减慢。胃肠道µ-阿片受体的拮抗作用被naldemedine抑制阿片-诱导延迟胃肠道通 |
