动力学
尚未描述niraparib药效动力学反应的特征。
心血管效应
在接受推荐剂量患者Niraparib有潜能致对脉率和血压影响，它可能是与多巴胺转运蛋白(DAT)，去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)的药理学抑制作用相关[见非临床毒理学(13.2)]。
在NOVA研究中，在所有用-研究评估均数脉搏率和血压增加历时基线在niraparib臂相对于安避。在niraparib和安慰剂臂用治疗脉搏率从基线均数最大增加分别为24.1和15.8 beats/min。在niraparib和安慰剂臂用治疗收缩血压从基线均数最大增加分别为24.5和18.3 mmHg。用治疗在niraparib和安慰剂臂舒张血压均数最大增加分别为16.5和11.6 mmHg。
心脏电生理学
在一项随机化，安慰剂-对照试验在癌症患者(367患者用niraparib和179患者用安慰剂)评价用niraparib对QTc延长的潜能。Niraparib 300 mg每天1次治疗后没有检测到均数QTc间隔(>20 ms)巨大变化。
12.3 药代动力学
一个单次-剂量300 mg niraparib的给药后，均数(±SD)峰血浆浓度(Cmax)为804(± 403) ng/mL。Niraparib的全身暴露(Cmax和AUC)以一个剂量正比例方式随每天剂量范围30 mg(被批准推荐剂量0.1倍)至400 mg(被批准推荐剂量1.3倍)。对剂量范围从30 mg至400 mg在21天的重复每天剂量后niraparib暴露的蓄积比值为约2倍。
吸收
Niraparib的绝对生物利用度为约73%。口服给予niraparib后，在3小时内达到峰血浆浓度，Cmax。
一个高脂肪餐的同时给予(餐800-1,000卡路里有约50%总热量量来自脂肪)不显著影响niraparib的药代动力学。
分布
Niraparib是83.0%结合至人血浆蛋白。均数(±SD)表观分布容积(Vd/F)为1220(±1114) L。在一项群体药代动力学分析中，在癌症患者中niraparib的Vd/F为1074 L。
消除
多次每天剂量300 mg niraparib后，均数半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析，在癌症患者中niraparib的表观总清除率(CL/F)为16.2 L/h。
代谢
Niraparib是主要地被羧酸酯酶(CEs)代谢形成一种主要无活性代谢物，它随后进行葡醛酸结合反应。
排泄
单次口服给予300 mg剂量的放射性-标记的niraparib后，在尿中历时21天平均回收给药剂量的百分率为47.5%(范围33.4%至60.2%)，和在份中38.8%(范围28.3%至47.0%)。在历时6天收集的合并样品中，在尿和粪中未变化niraparib占被给药剂量的分别为11%和19%。
特殊人群
年龄(18至65岁)，种族/民族，和轻至中度肾受损对niraparib的药代动力学无临床上意义影响。
不知道严重肾受损或肾病终末期血液透析对niraparib药代动力学的影响。
不知道中度或严重肝受损对niraparib药代动力学的影响。
药物相互作用研究
未曽用ZEJULA进行正式药物相互作用研究。
体外研究
CYPs的抑制作用：Niraparib不是主要代谢物M1也不是CYPA2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的抑制剂。
CYPs的诱导作用：Niraparib不是M1也不是一个CYP3A4诱导剂。Niraparib体外弱地诱导CYP1A2。
CYPs的底物：在体内Niraparib是羧酸酯酶(CEs)和UDP葡糖醛酸基转移酶(UGTs) 的底物。
转运蛋白系统的抑制作用：Niraparib是一个BCRP的弱抑制剂，但不抑制P-gp或BSEP。M1 代谢物不是P-gp，BCRP，或BESP抑制剂。Niraparib不是M1也不是一个有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，1B3(OATP1B3)，或有机阳离子转运蛋白1(OCT1)，有机阴离子转运蛋白1(OAT1)，3(OAT3)，或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)抑制剂。
转运蛋白系统底物：Niraparib是一种P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。Niraparib不是胆汁盐输出泵(BSEP)的底物。M1代谢物不是P-gp，BCRP，或BESP的底物。Niraparib不是M1也不是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，1B3(OATP1B3)，或有机阳离子转运蛋白1(OCT1)，有机阴离子转运蛋白1(OAT1)，3(OAT3)，或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的底物。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用niraparib进行致癌性研究。.
Niraparib是至染色体畸变在一个体外哺乳动物染色体畸变试验和在一个体内大鼠骨髓微核试验。这个致染色体致畸变性是与来自niraparib的主要药理学结果的基因组不稳定性一致和表明在人中对潜在基因毒性。Niraparib在细菌回复突变试验(Ames)测试不是致突变性。.
未曽在动物中用niraparib进行生育力研究。在重复-给药口服毒性研究，在大鼠和犬中niraparib被每天给予共至3个月时间。在大鼠和犬中在剂量分别≥10 mg/kg和≥1.5 mg/kg观察到在附睾和睾丸减少精子，精细胞和生殖细胞。这些剂量水平导致在推荐剂量300 mg每天全身暴露分别约0.3和0.012倍。这些发现在给药被停止后4周，有一种趋势可逆性。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在体外，niraparib结合至多巴胺转运蛋白(DAT)，去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)和在细胞中抑制去甲肾上腺素和多巴胺摄取有IC50值是较低于患者接受推荐剂量在稳态时Cmin。在患者中相关与这些转运蛋白的抑制作用(如，心血管或CNS) Niraparib有致效应潜能。
静脉给予niraparib至切断迷走神经的犬历时30分钟在1，3和10 mg/kg导致一个增加动脉压范围13-20，18-27和19-25%和心率高于给药前水平分别增加范围2-11，4-17和12-21%。在犬中在这些剂量水平niraparib的非结合血浆浓度为约 0.7，2和8倍接受推荐剂量患者在稳态时非结合的Cmax。
此外，在大鼠和猴中口服给药后niraparib跨越血-脑屏障。两只恒河猴在10 mg/kg口服给予10 mg/kg时，脑脊液(CSF)：血浆niraparib Cmax比值为0.10和0.52。
14 临床研究
试验1(NOVA)是一项双盲，安慰剂-对照试验其中患者(n=553)有铂-敏感复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌被随机化2:1至ZEJULA 300 mg口服每天或匹配的安慰剂末次治疗的8周内。所有患者曽接受至少2次以前含铂方案和对他们的最近基于铂方案是在缓解(完全或部分)。
随机化被按至倒数第二个铂治疗(6至<12个月和≥12个 |
