液学专家为进一步调查研究，包括骨髓分析和血样品[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.3 心血管效应
在用ZEJULA治疗患者曽报道低血压和高血压危象。在试验1在9%的ZEJULA治疗患者发生级别3-4高血压与之比较安慰剂治疗患者为2%。在<1%的患者由于高血压发生终止。
用ZEJULA治疗期间在第一年每月监视血压和心率和其后定期地。密切地监视有心血管疾患的患者，尤其是冠状动脉供血不足，心脏心律失常，和低血压。高血压用抗高血压药物医学处理和必要时调整ZEJULA剂量[见剂量和给药方法(2.2)和非临床毒理学(13.2)]。
5.4 胚胎-胎儿毒性
当给药至一位妊娠妇女根据其作用机制，ZEJULA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为在动物和患者niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞(如，骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险，尚未用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能女性ZEJULA治疗期间和末次剂量后共6个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反应
在说明书其他处被述以下临床意义不良反应：
● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病[见警告和注意事项(5.1)]
● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.2)]
● 心血管效应[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在试验1(NOVA)中曽在367患者有铂-敏感复发卵巢，输卵管，和原发性腹膜癌研究ZEJULA单药治疗300 mg每天1次的安全性。在试验1中在69%的患者导致剂量减低或中断，最频繁来自血小板减少(41%)和贫血(20%)。在试验1中由于不良反应永久终止率为15%。在这些患者中位暴露至ZEJULA为250天。
表4和表5分别总结了用ZEJULA治疗患者中观察到的常见不良反应和异常实验室发现。
在NOVA试验在 ≥1至<10%的367患者接受ZEJULA曽鉴定以下不良反应和实验异常和没有被包括在表中：心动过速，周围水肿，低钾血症，支气管炎，结膜炎，γ-谷氨酰转移酶增加，血肌酐增加，血碱性磷酸酶增加，体重间期，抑郁，鼻出血。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据其作用机制，ZEJULA当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。关于妊娠妇女ZEJULA的使用没有数据告知药物关联风险。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞在动物和患者(如，骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险，没有用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，重大初始缺陷和临床上认可妊娠中流产的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
8.2 哺乳
风险总结
关于人乳中niraparib或其代谢物的存在，或对哺乳喂养婴儿或乳汁产生的影响无数据可得到。因为在哺乳喂养婴儿来自ZEJULA对严重的不良反应的潜能，建议用ZEJULA治疗期间和接受最后剂量后共1个月正在哺乳妇女不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
妊娠测试
ZEJULA可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见特殊人群中使用(8.1)].
建议对生殖潜能女性在开始ZEJULA治疗前一个妊娠测试。
避孕
女性
当给予一位妊娠妇女ZEJULA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)].
建议生殖潜能女性用ZEJULA治疗和末次剂量后共至少6个月。
不孕
男性
根据动物研究，ZEJULA可能损害生殖潜能男性生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者确定ZEJULA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在试验1(NOVA)中，35%的患者为年龄≥65岁和8%为年龄≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到ZEJULA的安全性和有效性这总体差别但不能除外有限老年个体更大的敏感性。
8.6 肾受损
对有轻度(CLcr:60至89 mL/min)至中度(CLcr:30至59 mL/min)肾受损患者无需剂量调整。肾受损的程度被肌酐清除率决定如通过Cockcroft-Gault方程估算，不知道ZEJULA在有严重的肾受损或肾病终末期正在血液透析患者的安全性。
8.7 肝受损
在有轻度肝受损按照美国国家癌症研究所 – 器官功能失调工作组(NCI-ODWG)标准患者无需剂量调整。不知道在中度至严重肝受损患者中ZEJULA的安全性。
10 药物过量
ZEJULA药物过量事件中没有特异性治疗，和尚未确定药物过量的症状。在药物过量的事件，卫生保健实践者应遵循一般支持性措施和应对症地治疗。
11 一般描述
Niraparib是一种口服可得到的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂.
对niraparib对甲苯磺酸盐一水合物 化学名是dis 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2Hindazole 7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate 水合物(1:1:1)。分子式是 C26H30N4O5S和有一个分子量510.61 amu。分子结构显示如下：
Niraparib对甲苯磺酸盐一水合物是一个白色至米白色，不吸水晶体。Niraparib溶解度是不依赖pH低于pKa 9.95，有一个水性游离碱溶解度0.7 mg/mL至1.1 mg/mL跨越生理学pH范围。
每个ZEJULA胶囊含159.4 mg niraparib对甲苯磺酸盐一水合物等同于100 mg niraparib游离碱作为活性成分。充填胶囊中无活性成分为硬脂酸镁和一水乳糖。胶囊壳二氧化钛，明胶在白色胶囊体；和FD&C蓝#1，FD&C红 #3，FD&C黄 #5和在紫色胶囊帽明胶组成。黑色印水虫胶，脱水乙醇，异丙醇，丁醇，丙二醇，纯水，强氨溶液，氢氧化钾和黑色氧化铁组成。白色打印水虫胶，脱水乙醇，异丙醇，丁醇，丙二醇，氢氧化钠，聚维酮和二氧化钛组成。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Niraparib是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶，PARP-1和PARP-2的抑制剂，它们在DNA修复中起作用。体外研究曽显示niraparib-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和增加PARP-DNA复合物的形成导致DNA损伤，凋亡和细胞死亡。在BRCA1/2有或无缺陷肿瘤细胞系中观察到增加niraparib-诱导的细胞毒性。在BRCA1/2有缺陷小鼠肿瘤细胞的异种移植模型和在人有同源重组有或突变或野生型BRCA1/2缺乏患者-衍生移植瘤模型Niraparib减低肿瘤生长。
12.2 药效 |
