露(如，是一个CYP2D6差代谢者)可能有一个均数QT延长11.7 msec(14.7 msec双-侧90% CI上限)当否则与健康志愿者给予INGREZZA比较，患者有一个均数QT延长6.7 msec(8.4 msec)[见警告和注意事项(5.2)]。
12.3 药代动力学
Valbenazine和其活性代谢物([+]-α-HTBZ)显示接近正比例增加对血浆浓度相比时间曲线下面积(AUC)和最高血浆浓度(Cmax)在单次口服剂量从40 mg至 300 mg后(即，50%至375%的推荐治疗剂。
吸收
口服给药后，达峰valbenazine血浆浓度时间(tmax) 范围从0.5至1.0小时。Valbenazine 在1小时内达到稳态血浆浓度。Valbenazine的口服绝对生物利用度为约49%。[+]-α-HTBZ 逐渐地形成和在INGREZZA给药后4至8小时达到Cmax。
一个高-脂肪餐的摄入减低valbenazine Cmax约47%和AUC约13%。[+]-α-HTBZ Cmax和AUC不受影响。
分布
Valbenazine和[+]-α-HTBZ的血浆蛋白结合分别为大于99%和约64%。Valbenazine的均数稳
在Long-Evans大鼠中非临床数据显示valbenazine可结合至眼的含黑色素结构例如葡萄膜。不知道这个观察与INGREZZA 临床使用的相关性。
消除
Valbenazine有一个均数总血浆清除率值7.2 L/hr。Valbenazine和[+]-α-HTBZ有半衰期15至22小时。
代谢
口服给药后Valbenazine通过缬氨酸酯的水解形成活性代谢物([+]-α-HTBZ和通过氧化代谢，主要地被CYP3A4/5，形成单氧化的valbenazine和其他次要代谢物)被广泛地代谢。.[+]-α-HTBZ表现被进一步代谢部分被CYP2D6。
体外研究的结果提示valbenazine和[+]-α-HTBZ不可能抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1或CYP3A4/5，或诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5在临床上性感的浓度。
体外研究的结果提示和[+]-α-HTBZ是可能抑制转运蛋白(BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，或OATP1B3)在临床上相关浓度。
排泄
单次50-mg口服剂量的放射标记C-valbenazine(即，~63% 的推荐治疗剂量)的给药后，在尿和粪中分别回收约60%和30%的给予放射性。在尿或粪任一中低于2%被排泄为未变化valbenazine或[+]-α-HTBZ。
特殊人群中研究
中总结了有肝受损患者中valbenazine的暴露
图1：肝受损对Valbenazine药代动力学的影响
药物相互作用研究
图2中总结了酮康唑和利福平对valbenazine的暴露影响。
图2：强CYP3A4诱导剂和抑制剂对Valbenazine的药代动力学的影响。
图3中总结valbenazine对其他共同给以药物暴露的影响。
图3：Valbenazine对其他药物的药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在大鼠中口服治疗共81周在剂量0.5，1，和2 mg/kg/day时，Valbenazine不增加肿瘤。根据mg/m2这些剂量是 <1 倍(分别为0.06，0.1，和0.24倍)MRHD的80 mg/day。在半接合子 Tg.rasH2小鼠口服治疗共26周在10，30和75 mg/kg/day，根据mg/m2它是0.6，1.9和4.6倍MRHD的80 mg/day时Valbenazine不增加肿瘤。
致突变性
Valbenazine不是在体外细菌回复突变试验(Ames)致突变性或在体外哺乳动物染色体畸变试验在人外周血淋巴细胞或体内r大鼠骨髓微核试验致染色体畸变。.
生育力受损
在一项生育力研究中，大鼠被口服地用valbenazine在1，3，和10 mg/kg/day交配前和贯穿交配治疗，对一个最小10周(雄性)或至妊娠天7(雌性)。这些剂量根据mg/m2分别是0.1，0.4，和1.2倍MRHD的80 mg/day。在两种性别Valbenazine延迟交配，它导致较低数量妊娠和d破坏动情周期性在高剂量根据mg/m2，1.2倍MRHD的80 mg/day。在任何剂量Valbenazine对精子参数无影响(活动性，计数，密度)或对子宫参数(黄体，植入数，活植入物，植入前丢失，早期再吸收和植入后丢失)。.
14 临床研究
在被临床观察确定的有中度至严重迟发性运动障碍患者进行一项INGREZZA随机化，双盲，安慰剂-对照试验。患者有潜在的精神分裂，情感分裂性精神障碍，或一种情绪疾患。处于对自杀或暴露行为显著风险个体和individuals有不稳定精神症状个体被排除。
为迟发性运动障碍严重程度的评估异常不自主运动量表(AIMS)是主要疗效测量。AIMS是一个12-项量表；项1至7跨越机体区域评估不自主运动的验证程度和这些项被这项研究使用。7项的每一项被在一个在一个0至4量表上评分，计为：0=无运动障碍；1=低幅度，有些人存在但不是检查的大多数；2=低幅度和检查的大多数时存在(或中度幅度和检查的有些存在)；3=中度幅度和检查的大多数存在；or 4=最大幅度和检查的大多数存在。AIMS运动障碍总评分(项目1至7的和)肯恩因此范围从0至28，在评分有一个减低表明改善。AIMS是被中央计分者评分，他解释对受试者鉴定盲态的视频，治疗评估，和访问数量。
主要疗效终点为在周6结束时在AIMS运动障碍总评分从基线均数变化。对两个固定剂量INGREZZA(40 mg或80 mg)从基线的变化是与安慰剂比较。在周6结束时，初始地赋予至安慰剂受试者被再次-随机化接受INGREZZA 40 mg或80 mg。原先被随机化至INGREZZA受试者继续INGREZZA在他们的随机化剂量。随访被继续至周48用被赋予药物，接着被一个4-周阶段不用药[off-drug](受试者对撤出不盲态)。
总共234例受试者被纳入，安慰剂对照阶段的完成前有29(12%)终止。均数年龄为56(范围26 至84)。患者为54%男性和46%女性。患者为57%高加索人，38%非洲-美国人，和5%其他。同时诊断包括精神分裂/情感分裂性精神障碍(66%)和情绪疾患(34%)。关于同时抗精神病药物使用，70%的受试者为接受不典型抗精神病药，14%为接受典型或抗精神病药联用，和16%没有接受抗精神病药。
表3中展示结果，与在图4中显示反应的分布。在80 mg INGREZZA组AIMS总运动障碍评分从基线的变化是显著地不同于安慰剂组中变化。按性别，年龄，种族亚组，潜在的精神病诊断类别，和同时抗精神病药物不能提示任何明确的分化反应性的证据。
在图5中显示按访问AIMS运动障碍总评分均数变化。在48-周治疗结束时保留在研究受试者中(N=123[52.6%])，INGREZZA的终 |
