剂量调整。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
对INGREZZA使用在妊娠妇女中可得到的数据有限不足以告知一个药物-关联风险。在动物生殖研究中，当valbenazine被口服给予至大鼠和兔在器官形成阶段时在剂量根据mg/m2体表面积最大推荐人剂量(MRHD)的80 mg/day的至分别1.8或24倍未观察到畸形。但是， valbenazine给予妊娠大鼠在器官形成期时至哺乳产生死胎幼畜数量增加和产后幼畜死亡率在剂量根据mg/m2<1 倍MRHD[见数据]。忠告一位妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。
所有妊娠有一个背景风险的出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群重大出生缺陷和流产的背景风险分别是2-4%和15-20%的临床上认可的妊娠。
数据
动物数据
Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段在剂量1，5，和15 mg/kg/day，根据mg/m2体表面积它是MRHD of 80 mg/day约0.1，0.6，和2倍。Valbenazine产生一个母体体重增量显著减低MRHD的80 mg/day根据mg/m2在0.6和2倍。当valbenazine被给予根据mg/m2 MRHD of 80 mg/day的剂量至2倍不产生不良胚胎胎儿效应。
在器官形成期阶段Valbenazine被口服地给予妊娠兔在剂量20，50，and 100 mg/kg/day，根据mg/m2它是约5，12，和24倍的MRHD of 80 mg/day。根据mg/m2，在剂量至MRHD的80 mg/day的24倍未观察到畸形。但是，valbenazine产生一个胎儿发育的延迟(减低胎儿体重和延迟骨化)根据mg/m2在24倍的MRHD的80 mg/day，可能地继发于母体毒性(减低食物摄取和体重丢失)。
Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段至哺乳(妊娠天7至分娩后天20)在1，3，和10 mg/kg/day，根据mg/m2它是MRHD的80 mg/day的约0.1，0.4，和1.2倍。Valbenazine 产生一个死胎的发生率中增加和产后幼兽死亡率，根据mg/m2在MRHD的80 mg/day的0.4和1.2倍。
根据mg/m2在剂量为MRHD的80 mg/day的<1倍时Valbenazine不影响神经行为功能包括学习和记忆和对性成熟无影响(因为高剂量组的多数死亡(1.2倍的MRHD)，在这组中没有评估这些参数)。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于the presence of valbenazine或其代谢物在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的资料。大鼠在口服给予Valbenazine和其代谢物后在大鼠乳汁中曽被检测到浓度较高与血浆根据mg/m2在剂量0.1至1.2倍MRHD。根据动物发现在被暴露儿童和幼兽死亡率，建议在用INGREZZA治疗期间和最后给药后共5天不要哺乳喂养。
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定INGREZZA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
对老年患者无需剂量调整。在3项INGREZZA的随机化，安慰剂-对照研究，16%为65岁和以上。比65岁更老患者与较年轻患者比较安全性和有效性相似。
8.6 CYP2D6差代谢者
对已知的CYP2D6差代谢者根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。在CYP2D6差代谢者中预期是增加对valbenazine的活性代谢物的暴露(Cmax和AUC)。增加活性代谢物的暴露可能增加暴露-相关不良反应的风险[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
对有中度或严重肝受损患者建议INGREZZA的剂量减低[见剂量和给药方法(2.3)]。有中度至严重肝受损患者(Child-Pugh评分7至15) 与有正常肝功能患者比较有较高的valbenazine和其活性代谢物的暴露[见床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
对有轻度至中度肾受损患者(肌酐清除率30至90 mL/min)无需剂量调整。INGREZZA不进行主要的肾清除。建议在有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)患者不用INGREZZA。
10 药物过量
10.1 人经验
上市前临床试验涉及INGREZZA在约850受试者没有提供有关用药物过量症状信息。
10.2 药物过量的处理
对INGREZZA没有已知的特异性抗毒物。在处理药物过量中，提供支持医护，包括密切医学监督和监视，和考虑多药涉及的可能性。如发生一个药物过量，咨询一个验证合格的毒物控制中心(1-800-222-1222或www.poison.org)。
11 一般描述
INGREZZA含valbenazine，一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂，存在为valbenazine对甲苯磺酸盐，有化学名，L-Valine，(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl ester，4-methylbenzenesulfonate(1:2)。Valbenazine对甲苯磺酸盐是略微溶于水。它的分子式为C38H54N2O10S2，和其分子量为762.97 g/mol(双对甲苯磺酸盐)有以下结构：
Valbenazine游离碱的分子式为C24H38N2O4和其分子量为418.57。
INGREZZA胶囊是意向仅为口服给药。每个胶囊含73 mg的valbenazine对甲苯磺酸盐，它等同于40 mg的valbenazine游离碱。它还含以下无活性成分：甘露醇，部分预胶化淀粉，煅制氧化硅，和硬脂酸镁。胶囊壳含明胶，candurin 丝银白，FD&C红#40，和FD&C蓝#1。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道在迟发性运动障碍的治疗中valbenazine的作用机制，但被认为是通过囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的可逆性抑制作用，一种转运蛋白为贮存和释放调节单胺从胞浆至突触囊泡。
12.2 药效动力学
Valbenazine抑制人VMAT2(Ki ~ 150 nM)与对VMAT1无可识别的结合亲和力(Ki > 10 μM). Valbenazine被转换至活性代谢物[+]-α-dihydrotetrabenazine([+]-α-HTBZ)。[+]-α-HTBZ也与人VMAT2有相对高亲和力结合(Ki ~ 3 nM)。Valbenazine和[+]-α-HTBZ对多巴胺能(包括D2)，5羟色胺能(包括5HT2B)，肾上腺素能，组织胺能或毒蕈碱能受体无可识别的结合亲和力(Ki > 5000 nM)。
新站点生理学
在患者是CYP2D6差代谢者或正在用一个强CYP2D6或CYP3A4抑制剂，INGREZZA可能致在校正的QT间期中一个增加。来自两项健康志愿者研究临床数据一项暴露-反应分析揭示较高的活性代谢物的血浆浓度有增加的QTc间期。根据这个模型，患者用一个INGREZZA 80 mg 剂量与对代谢物增加暴 |
