ab哺乳喂养婴儿。哺乳喂养婴儿的发育和健康获益应与母亲对DUPIXENT临床需求和哺乳喂养儿童来自DUPIXENT或自. 母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者(<18岁)中安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在一项剂量-范围研究和安慰剂-对照试验中1472例有异位性皮炎受试者暴露于DUPIXENT，其中67例受试者为65岁或以上。虽然老年和较年轻受试者间未观察到安全性和疗效差别，年龄65和以上受试者数量不够充分不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者[见临床药理学(12.3) ].
10 药物过量
对DUPIXENT药物过量没有特异性治疗。在过量剂量的事件中，监视患者不良反应的任何体征或症状和立即开始适当对症治疗。
11 一般描述
Dupilumab，一种白介素-4受体α拮抗剂，是一种IgG4亚类别人单克隆抗体结合至IL-Rα 亚单位和抑制IL-4和IL-13信号。Dupilumab有一个约分子量147 kDa。
Dupilumab是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞悬液培养生产。DUPIXENT(dupilumab) 注射液是作为一个无菌，无防腐剂，透明至略微乳白色，无色至浅换色溶液为皮下注射供应。DUPIXENT被提供作为一个单次-剂量预充填注射器有或无针头护帽在一个2.25 mL硅型-1透明玻璃注射器。针帽不是用天然橡胶乳胶制造。每个预充填注射器输送300 mg dupilumab 在2 mL中，其中还含盐酸L-精氨酸(10.5 mg)，L组氨酸(6.2 mg)，聚山梨醇80(4 mg)，醋酸钠(2 mg)，蔗糖(100 mg)，和注射用水，pH 5.9。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Dupilumab是一个人单克隆IgG4抗体抑制白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)信号通过特异性地结合至被IL-4和IL-13受体复合物共享的IL-Rα亚单位。Dupilumab inhibits通过型I受体抑制IL-4信号和IL-4和IL-13信号两者通过型II受体。阻断IL-R与dupilumab抑制IL-4和IL-13细胞因子-诱导的反应，包括促炎性细胞因子，趋化因子和IgE的释放。
12.2 药效动力学
Dupilumab治疗后与受体阻断一致，血清IL-4和IL-13的水平被增加。不知道药效动力学活性和dupilumab发挥其临床作用的机制间相互关系。
12.3 药代动力学
吸收
一个初始皮下(SC)剂量600 mg后，dupilumab在药后约一周达到峰均数±SD浓度(Cmax) 70.1±24.1 µg/mL。给予600 mg开始剂量和300 mg剂量或每周(推荐给药频数两倍)或每隔周后周16实现稳态浓度。跨越临床试验，均数±SD稳态低谷浓度范围从73.3±40.0 µg/mL至79.9±41.4 µg/mL对300 mg给予每2周和从173±75.9 µg/mL至193±77.0 µg/mL对300 mg给予每周。一次SC剂量后dupilumab的生物利用度估算是64%。
分布
估算的分布总体积为约4.8±1.3 L。
消除
Dupilumab的代谢途径特征尚未描述。作为一个人单克隆IgG4抗体，dupilumab被预计将通过内源性IgG相同的方式被降解至小肽和氨基酸。在末次稳态剂量300 mg Q2W或300 mg QW dupilumab后至不能检测的浓度(<78 ng/mL)中位时间分别为10和13周。
剂量线性
Dupilumab表现出非线性靶向-介导的药代动力学有暴露增加在大于剂量-正比例方式。当一个单次剂量dupilumab的剂量从75 mg增加至600 mg(即，0.25倍至2-倍推荐剂量)后全身暴露增加30-倍。
体重
在有较高体重受试者中Dupilumab谷浓度是较低。
免疫原性
对dupilumab抗体的发生发展是伴随较低血清dupilumab 浓度。一个少数受试者有高抗体滴度也没有可检测到的血清dupilumab浓度。
特殊人群
老年人
在受试者是65岁和以上患者，对300 mg给药每2周和每周，dupilumab的稳态谷浓度的均数±SD分别为69.4±31.4 µg/mL和166±62.3 µg/mL。在这个人群无推荐的剂量调整。
肾或肝受损
未进行肝或肾受损对dupilumab的药代动力学的影响的正式试验。
药物相互作用研究
未曽用DUPIXENT进行药物相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行动物研究以评价dupilumab致癌性或致突变性潜能。
在性成熟小鼠皮下地给予对IL4-Rα同种抗体剂量至200 mg/kg/周，未观察到对生育力参数影响例如生殖器官，月经周期长度，或精子分析。
14 临床研究
三项随机化，双盲，安慰剂-对照试验(试验1，2,和3)总共纳入2119例18岁和以上有中度-至-严重异位性皮炎(AD)用局部药物不适当地控制受试者。疾病的严重程度被一位研究者的全面评估(IGA)在AD病变的总体评分严重程度刻度0至4上为≥ 3，一个湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分在一个刻度0至72，为≥16；和机体涉及最小面积≥10%。在基线时，59%的受试者为男性，67%为白种人，52%的受试者有一个基线IGA评分为3(中度AD)，和48%的受试者有一个基线IGA 为4(严重AD。基线均数EASI评分为33和基线每周平均峰瘙痒数字刻度[Numeric Rating Scale(NRS)]为7在一个刻度为0-10。
在所有三项试验，在DUPIXENT组中受试者接受皮下注射DUPIXENT 600 mg在周0时，接着每隔周(Q2W)300 mg。在单药治疗试验(试验1和2)，受试者接受DUPIXENT或安慰剂16周。
在同时治疗试验(试验 3)，受试者接受DUPIXENT或安慰剂与同时局部皮质激素(TCS)和当需要局部钙调神经磷酸酶抑制剂[calcineurin inhibitors]仅对问题区域，例如面，颈，两面间的[intertriginous]和生殖器区[genital areas]共52周。
所有三项试验评估主要终点，在有一个IGA 0(清除)或1(几乎清除) 受试者比例从基线至周16变化和至少一个2-点改善受试者比例变化。其他终点包括EASI-75(在EASI评分从基线改善至少75%)受试者比例，和痒中减低当被定义在峰瘙痒NRS从基线至周16至少一个4点改善。
在周16临床反应(试验 1，2，和3)
表2中展示DUPIXENT单药治疗试验(试验1和2)和DUPIXENT与同时TCS试验(试验3) 的结果。
图1：在试验1a和试验2a 研究中对瘙痒NRS有≥4-点改善受试者的比例(FAS)b
在试验3中，在数据分析时421受试者中，353曽被用研究共52周。这些353受试 |
