N。
12.3 药代动力学
在MS临床研究中OCREVUS的药代动力学(PK)拟合一个有时间-依赖清除率的二房室模型。OCREVUS在稳态时的总体暴露(历时24周给药间隔AUC)为3,510 µg/Ml每天。在MS患者临床研究中，ocrelizumab的维持剂量是或600 mg每6个月(RMS患者)或两次300 mg输注被14天分开每6个月(PPMS患者)。均数最高浓度为212 µg/mL在有RMS患者(600 mg输注)和141 µg/Ml在有PPMS患者(两周内两次300 mg输注给药)。Ocrelizumab的药代动力学在400 mg和2000 mg剂量间基本上是线性和剂量正比例。
分布
群体PK估算值的中央食分布容积为2.78 L。周边容积和房室间清除率被估算分别在2.68 L和0.29 L/day。
消除
清除率常数被估算在0.17 L/day，和初始时间-依赖清除率在 0.05 L/day，它下降有一个半衰期33周。末端消除半衰期为26天。
代谢
尚未直接地研究OCREVUS的代谢因为抗体主要地通过降解代谢清除。
特殊人群
肾受损
在临床试验中是包括有轻度肾受损患者。在那些患者中未观察到OCREVUS的药代动力学显著变化。
肝受损
在临床试验中被包括有轻度肝受损患者。在那些患者未观察到OCREVUS的药代动力学显著变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未增进行致癌性研究评估OCREVUS的致癌性潜能。
未曽进行研究评估OCREVUS的致突变性潜能。作为一个抗体，OCREVUS预期不与DNA直接相互作用。
在雄性通过静脉注射猴给予ocrelizumab(三次负荷剂量15或75 mg/kg，接着每周剂量20或100 mg/kg)共8周，未观察到对生殖器官的影响。.
利用相同给药方案在雌性猴给予ocrelizumab历时三个月经周期对动情周期也无影响。在猴中测试的剂量，在一个mg/kg基础上是推荐的人剂量600 mg的2和10倍。
14 临床研究
14.1 多发性硬化症的复发型(RMS)
在两项随机化，双盲，双模拟[double-dummy]，活性药物对照组[active comparator]-相同设计的对照临床试验，在有RMS患者被治疗共96周(研究1和研究2)证实OCREVUS的疗效。OCREVUS的剂量为600 mg每24周(初始治疗作为间隔2周两次300 mg IV输注给予，随后剂量被作为一个单次600 mg IV输注给予)和每周3次安慰剂皮下注射给予。活性药物对照组REBIF的剂量，为44 µg作为皮下注射每周3次给予和安慰剂IV输注每4周给予。两项研究包括在以前年内曽经受至少1次复发患者，或以前两年内两次复发，和有一个扩展残疾状态量表[Expanded 残疾 Status Scale(EDSS)]评分从0至5.5.
多发性硬化症(MS)的原发进展性型患者被排除。每12周和在怀疑的复发时进行神经学评价。在基线时和在周24，48，和96时进行脑MRIs。.
研究1和研究2的主要结局都是年复发率(ARR)。附加的结局测量包括患者的比例有确症的残疾进展，在周24，48，和96MRI T1钆(Gd)-增强病变的均数，和新或放大MRI T2高信号病变。残疾的进展被定义为来自归因于MS基线EDSS评分增加1点或更多当基线EDSS评分为5.5或较低，或当基线EDSSscore为高于5.5时0.5点或更多。神经学恶化的初始记录后在一个常规时间表访问12周时当EDSS中增加被确证时残疾进展被认为被确证。
为确证残疾进展的分析主要人群是来自研究1和2合并人群。
在研究1中，410患者被随机化至OCREVUS和411至REBIF； OCREVUS-被治疗的11%和REBIF-被治疗患者的17%没有完成96-周双盲治疗阶段。两治疗组间基线人口统计和疾病特征被平衡。在基线时，患者的均数年龄为37岁；66%为女性。从MS诊断至随机化均数时间为3.8年，在以前年的均数复发为1.3，和均数EDSS评分为2.8；在至研究前2年74%的患者对MS未曽被用一个非-类固醇治疗[steroid therapy]治疗过。在基线时，40%的患者有一个或更多T1 Gd-增强病变(均数1.8)。
在研究2中，417患者被随机化至OCREVUS和418至REBIF；14%的OCREVUS-治疗和23%是REBIF-治疗患者没有完成96-周双盲治疗阶段。两治疗组间基线人口统计和疾病特征被平衡。在基线时，患者的均数年龄为37岁；66%为女性。从MS诊断至随机化均数时间为4.1年，在以前年的均数复发为1.3，和均数EDSS评分为2.8；74%的患者在研究的前2年中未曽为MS用一个非-类固醇治疗。在基线时，40%的OCREVUS-治疗患者有一个或更多T1 Gd-增强病变(均数1.9)。
在研究1和研究2，与REBIF比较OCREVUS显著地降低年复发率和有在12周在发作后被确证的残疾进展患者的比例。在表4和图1中展示对研究1和研究2结果
图1在合并的研究1和2在有RMS患者(合并的ITT人群)双盲治疗阶段期间发生神经血恶化的有初始事件至确症残疾进展的发作持续时间的Kaplan-Meier作图*共至少12周。
研究1和研究2的开拓性亚组分析中，在男性和女性患者中OCREVUS对年复发率和残疾进展的影响相似。
14.2 原发进展型多发性硬化症[Primary Progressive Multiple Sclerosis](PPMS)
研究3是一项在有PPMS患者随机化，双盲，安慰剂-对照临床试验。患者被随机化2:1至接受或OCREVUS 600 mg或安慰剂作为间隔2周两次300 mg静脉输注每24周共至少120周。选择标准要求一个基线EDSS的3至6.5和一个评分2或较大的对EDSS椎体功能系统由于下肢发现。每12周进行神经学评估。在基线时和在周24，48，和120得到一个MRI扫描。
在研究3中，主要结局是归因于被确证MS是存在于下一次神经学评估至少12周以后至残疾进展的发作时间。残疾进展发生当EDSS评分从基线EDSS增加1点或更多如基线EDSS为5.5 点或更低，或0.5点或更多如基线EDSS是超过5.5点。在研究3中，被确证的残疾进展也被认为已经发生学评估如果患者有残疾进展的发作终止参与在研究中下一次评估前。附加结局测量包括25英尺步行时间，和在T2高信号病变体积中百分率变化。.
研究3随机化488患者至OCREVUS和244至安慰剂；21%的OCREVUS-治疗患者和34%的安慰剂-治疗患者没有完成试验。治疗组间基线人口统计和基本特征被平衡。在基线时，患者的均数年龄为45；49%为女性。自症状发作均数时间为6.7年，均数 EDSS评分为 4.7，和在基线时26% 有一个或更多 T1 Gd-增强病变；88%的患者以前没有为MS用一种非-类固醇治疗。对OCREVUS-治疗患者比对安慰剂-治疗患者在12周时发作后至被确证残疾进展的发作时间是显著地较长(见图2)。在表5和图2中展示对研究3结果.
图2 在研究3中双盲治疗阶段时，至确证的残疾进展持续共至少12周有神经学恶化的初始事件发作的 |
