92E/Q，95Q/R，T97A，G140A/S，Y143C/R, Q148H/R，V151I，N155H，E157E/Q，和G163G/R)和拉替拉韦表型耐药。
经历治疗，经整合酶链转移抑制剂-治疗受试者：VIKING-3在有既往或当前病毒学失败对一种含整合酶链转移抑制剂- (elvitegravir或拉替拉韦)方案受试者中检查dolutegravir 50 mg每天2次加优化的背景治疗的疗效。
按基线基因型反应：183例受试者有基线数据之中，30%窝藏病毒有一个取代在Q148，和33% 没有主要整合酶链转移抑制剂-耐药取代(T66A/I/K，E92Q/V，Y143C/H/R，Q148H/K/R和N155H) 在基线时，但有整合酶链转移抑制剂-耐药 取代历史性基因型证据，phenotypic evidence of elvitegravir或拉替拉韦耐药表型证据，或在筛选时整合酶链转移抑制剂-耐药取代基因型证据。
利用一个已达到24周，以及那些24周前终止或反跳受试者亚组(n = 124)分析基线基因型的反应率(表10)。在24周时对在基线时只有历史性整合酶链转移抑制剂耐药证据受试者反应率为75%(33/44)。当在基线时存在Q148取代在24周时对含dolutegravir方案反应率为36%(13/36)；Q148往往存在与另外整合酶链转移抑制剂-耐药取代。当在基线时存在以下整合酶链转移抑制剂-耐药取代≥3，观察到减小病毒学反应(25%[7/28])：L74I/M，E138A/D/K/T，G140A/S，Y143H/R，Q148H/R，E157Q，G163E/K/Q/R/S，或G193E/R。
按基线表型反应：利用已达到24周，以及终止或反跳24周前受试者的亚组(n = 120)分析按基线表型反应率(见表11)。这些基线表型组是根据受试者被纳入VIKING-3中和并不代表对dolutegravir确定性临床易感性截断点。提供这个数据指导医生根据在整合酶链转移抑制剂耐药患者治疗前对dolutegravir易感性病毒学成功可能性。
整合酶链转移抑制剂治疗-出现耐药：在VIKING-3在24周时有HIV-1 RNA >400 拷贝/mL有 40例受试者用dolutegravir每天2次方案，失败时间点，或最末时间点用试验被包括在24周耐药分析组。在24周耐药分析组中，45%(18/40)受试者在其分离株有治疗-出现整合酶链转移抑制剂-耐药取代。最常见治疗-出现整合酶链转移抑制剂-耐药取代是T97A。其他频繁出现整合酶链转移抑制剂-耐药取代包括E138K或A，G140S或A,或Q148H或R或K；在有记录变化或纳入试验前受试者中被检测到Q148取代。取代 L74M，E92Q，Y143H或C，S147G，V151A，M154I，和N155H各出现在1或2个受试者的分离株。在失败时，对分离株有出现整合酶链转移抑制剂-耐药取代 (n = 18)中位dolutegravir从参比倍-变化是 23-倍(范围：0.92 至209)。
在dolutegravir每天2次方案对一个或更多背景药物耐药也出现在24周耐药分析组受试者30%(12/40)。
交叉-耐药：指向位点[Site-Directed]整合酶链转移抑制剂-耐药突变体HIV-1和HIV-2株：对60株整合酶链转移抑制剂-耐药指向位点突变体HIV-1病毒测试dolutegravir的易感性(28株有单个取代和32株有2个或更多取代)和6株整合酶链转移抑制剂-耐药指向位点突变体HIV-2病毒。单个整合酶链转移抑制剂耐药取代T66K，I151L，和S153Y赋予一个 >2-倍减低dolutegravir 易感性(范围：从参比2.3-倍至3.6-倍)。多个取代T66K/L74M，E92Q/N155H，G140C/Q148R，G140S/Q148H，R或K，Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148的联合，和取代在E138/G140/Q148 显示一个 >2-被减低dolutegravir易感性(范围：从参比2.5-倍至21-倍)。在HIV-2突变体A153G/N155H/S163G和E92Q/T97A/N155H/S163D取代的联合赋予4-倍减低dolutegravir 易感性，和E92Q/N155H和G140S/Q148R显示分别8.5-倍和17-倍减低dolutegravir易感性。
逆转录酶抑制剂-和蛋白酶抑制剂-耐药株: 与野生型株比较Dolutegravir证实等同抗病毒活性对2株NNRTI-耐药，3株NRTI耐药，和2株PI-耐药HIV-1 突变体克隆。
13 非临床药理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生：在小鼠和大鼠中用dolutegravir进行2年致癌性研究。小鼠被给予剂量至500 mg/kg，而大鼠被给予剂量至50 mg/kg。小鼠中，在最高受试剂量未观察到药物相关肿瘤发生率显著增加，导致dolutegravir AUC暴露约较高于人类推荐剂量50 mg每天2次的14-倍。在大鼠中，在最高受试剂量未观察到药物相关肿瘤发生率增加，该剂量在雄性和雌性导致约较高于人类推荐剂量50 mg每天2次dolutegravir AUC暴露分别为10-倍和15-倍。
突变发生：在细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤试验，或在体内啮齿类微核试验Dolutegravir无遗传毒性。
生育能力受损：在大鼠中进行一项研究中，用dolutegravir至1,000 mg/kg/day对交配或生育能力无影响。伴随这个剂量的暴露约较高于人类推荐剂量50 mg每天2次暴露的24倍。
14 临床研究
TIVICAY的疗效是根据来自2项试验，SPRING-2(ING113086)和SINGLE (ING114467)，在未治疗过，HIV-1-感染的受试者(n = 1,641)的数据的分析；一项试验，SAILING(ING111762)，在经历治疗，整合酶链转移抑制剂-未治疗过的HIV-1-感染受试者(n = 715)；和来自VIKING-3 (ING112574)试验在经整合酶链转移抑制剂-治疗HIV-1-感染的受试者(n = 183)。在无整合酶链转移抑制剂耐药受试者(n = 23)在一项多中心，开放试验通过24周，在年龄12岁和以上儿童患者中的使用根据安全性，药代动力学，和疗效的评价TIVICAY。
14.1 成年受试者
未治疗过受试者：TIVICAY在未治疗过HIV-1-感染成年的治疗的疗效是根据来自2项随机化，国际, 多中心，双盲，阳性-对照试验，SPRING-2和SINGLE 48-周数据的分析。SPRING-2，822例受试者被随机化和接受至少1剂或TIVICAY 50 mg每天1次或拉替拉韦400 mg每天2次，两者均与固定剂量双NRTI治疗联用(或硫酸阿巴卡韦和拉米夫定[EPZICOM]或恩曲他滨/替诺福韦[TRUVADA])。有808例受试者被包括在疗效和安全性分析。在基线时，受试者的中位年龄是36岁，13%女性，15%非白人, 11% 有B和/或C病毒肝炎合并感染，2%为CDC类别C(AIDS)，28%有HIV-1 RNA >1 |
