分C)对dolutegravir的药代动力学影响。因此，有严重肝受损患者不建议使用TIVICAY[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
有严重肾受损受试者与那些匹配健康对照比较Dolutegravir血浆浓度减低。但是，对未治疗过或经历治疗和整合酶链转移抑制剂-未治疗过患者有轻度，中度，或严重肾受损或对经历整合酶链转移抑制剂治疗患者有轻度或中度肾受损(有某些整合酶链转移抑制剂伴耐药取代或临床上怀疑整合酶链转移抑制剂耐药)均无需调整剂量。对经历整合酶链转移抑制剂患者(有某些整合酶链转移抑制剂-伴耐药取代或临床上怀疑整合酶链转移抑制剂耐药[见微生物学(12.4)])有严重肾受损必须谨慎，因为dolutegravir浓度减低可能导致丧失治疗效应和发生对TIVICAY或其他共同给药抗逆转录病毒药物耐药[见临床药理学(12.3)]。
尚未在用透析患者中研究Dolutegravir。
10 药物过量
用单次较高剂量经验有限(在健康受试者至250 mg)除了那些被列为不良反应外，未揭示特殊症状或体征。对TIVICAY 过量无已知特殊治疗。如发生过量，应监视患者和需要应用标准支持治疗。因dolutegravir与血浆蛋白高度结合，透析将不可能显著去除药物。
11 一般描述
TIVICAY含dolutegravir，为dolutegravir钠，一种HIV整合酶链转移抑制剂。Dolutegravir钠的化学名为sodium (4R,12aS)-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate。经验式为C20H18F2N3NaO5和分子量为441.36 g/mol。其结构式如下：
Dolutegravir钠是一种白色至淡黄色粉和略微溶于水。为口服给药的TIVICAY膜包衣片含52.6 mg的dolutegravir钠，等同于50 mg dolutegravir游离酸，和以下无活性成分：D-甘露醇，微晶纤维素，聚维酮K29/32，羟基乙酸淀粉钠，和硬脂酰富马酸钠。薄膜包衣片含无活性成分氧化铁黄，固体的与液体聚乙二醇/PEG，聚乙烯醇醇部分水解，滑石，和二氧化钛。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Dolutegravir是一种HIV-1抗病毒药[见微生物学(12.4)]。
12.2 药效动力学
在一项随机化，剂量-范围试验，HIV-1-感染的被治疗受试者用dolutegravir单药治疗显示迅速和依赖剂量抗病毒活性从基线至第11天对dolutegravir 2 mg，10 mg，和50 mg每天1次，HIV-1 RNA分别有均数下降1.5，2.0，和2.5 log10。在50-mg组中这个抗病毒反应在末次剂量后维持共3至4天。
对心电图影响：在一项随机化，安慰剂-对照，交叉试验，42例健康受试者接受单剂量以随机顺序口服给予安慰剂，dolutegravir 250-mg悬液(在稳态时暴露约50-mg每天次剂量3–倍)，和莫西沙星[moxifloxacin]400 mg(阳性对照)。基线后和安慰剂调整，根据 Fridericia校正方法(QTcF)最大均数QTc变化对dolutegravir为2.4 msec(1-侧95%上CI：4.9 msec)。药后经历24小时TIVICAY不延长QTc 间期。
对肾功能影响：在一项健康受试者(n = 37)接受dolutegravir 50 mg每天1次(n = 12)，dolutegravir 50 mg 每天2次(n = 13),或安慰剂每天1次 (n = 12)共14天开放，随机化，3-组，平行，安慰剂-对照试验评价dolutegravir对肾功能的影响。在受试者接受50 mg每天1次(下降9%)和50 mg每天2次(下降13%)兩剂量dolutegravir治疗14天后观察到用24小时采集尿测定肌酐清除率下降。与安慰剂比较，任何剂量dolutegravir均不显著影响真实肾小球滤过率(测量探针药物碘海醇[iohexol]的清除率)或有效肾血浆流(测量探针药物对氨基马尿酸[para-amino hippurate]清除率)。
12.3 药代动力学
在健康成年受试者和HIV-1–感染的成年受试者中曾评价dolutegravir的药代动力学性质。健康受试者s和HIV-1–感染的受试者间暴露至dolutegravir一般相似。在HIV-1–感染的受试者中dolutegravir 50 mg每天2次与50 mg每天1次比较的非线性暴露(表6)是归咎于在临床试验中接受dolutegravir 50 mg每天2次受试者的背景抗逆转录病毒方案中使用代谢诱导剂。这些试验中TIVICAY 给药未考虑食物。
吸收：口服给予dolutegravir后，给药后2至3小时观察到血浆峰浓度。用每天1次给药，在约5天内达到稳态药代动力学与对AUC，Cmax，和C24平均积蓄比范围从1.2至1.5。高于50 mg的Dolutegravir血浆浓度增加较低于剂量正比例方式。在体外Dolutegravir是P-糖蛋白底物。尚未确定dolutegravir的绝对生物利用度。
食物对口服吸收的影响：TIVICAY可与食物或无食物服用。食物增加吸收程度和显示dolutegravir吸收速率。低，中，和高脂肪餐增加dolutegravir AUC(0-∞)为33%，41%，和66%；增加Cmax为46%，52%，和67%；和在空腹条件2小时延长Tmax分别至3，4,和5小时。
分布：Dolutegravir与人血浆蛋白高度结合(≥98.9%)。根据体内数据和结合与dolutegravir的血浆浓度无关。根据一项群体药代动力学分析，50-mg每天1次给药后表观分布容积(Vd/F)估算为17.4 L。
脑脊液(CSF)：在11例未治疗过受试者用dolutegravir 50 mg每天加阿巴卡韦/拉米夫定，在2周治疗后2至6小时在CSF中位dolutegravir浓度为18 ng/mL(范围：4 ng/mL至232 ng/mL)。尚未确定这个发现的临床关联。
代谢和消除：Dolutegravir主要通过UGT1A1代谢与来自CYP3A有些贡献。单次口服剂量[14C]dolutegravir后，53%的口服总剂量在粪中未变化被排泄。尿中排泄31%总口服剂量，被 dolutegravir的醚葡萄糖醛酸[ether glucuronide]代表(总剂量的18.9%)，在苄基碳[benzylic carbon]处氧化形成的一种代谢物(总剂量的3.0%)，和其水解N-去烷基化产物(总剂量的3.6%)。肾消除未变化药物低(<剂量的1%)。
Dolutegravir的末端半衰期约14小时和根据群体药代动力学分析表观清除率(CL/F)为1.0 L/h。
药物代谢酶中的多态性：在健康受试者试验的荟萃分析中，有UGT1A1基 |
