临床试验经验
IMPAACT P1093是一项正在进行多中心，开放，非-比较性试验约160例HIV-1-感染的儿童受试者年龄6周至小于18岁，其中纳入23例经历治疗，整合酶链转移抑制剂-未治疗过受试者年龄12 至小于18岁[见特殊人群中使用(8.4)，临床研究(14.2)]。
不良反应图形与成年相似。至少1例受试者报道的2级ADRs为皮疹(n = 1)，腹痛(n = 1)，和腹泻(n = 1)。未报道3或4级ADRs。3级实验室异常为总胆红素和脂肪酶升高各报道1例受试者。未报道4级实验室异常。平均血清肌酐变化与成年观察到相似。
7 药物相互作用
请参阅表5为确定和其他潜在地显著药物-药物相互作用。
7.1 Dolutegravir对其他药物药代动力学的影响
在体外，dolutegravir抑制肾有机阳离子转运蛋白OCT2(IC50 = 1.93 μM)。在体内，dolutegravir通过抑制OCT2抑制肾小管肌酐的分泌。
Dolutegravir可能通过OCT2增加消除药物的血浆浓度(多非利特和二甲双胍[metformin]，表5)[见禁忌证(4)，药物相互作用(7.3)]。
在体外，dolutegravir不抑制(IC50 >50 μM)以下：细胞色素P450(CYP)1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A，UGT1A1，UGT2B7，P-糖蛋白(P-gp)，乳癌耐药蛋白(BCRP)，有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1B1，OATP1B3，OCT1，或多药耐药蛋白(MRP)2。
在体外，dolutegravir不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4。根据这些数据和药物相互作用试验的结果，dolutegravir预期不影响这些酶或转运蛋白的底物药物的药代动力学。
在药物相互作用试验中，dolutegravir对以下药物的药代动力学没有临床上意义的影响：替诺福韦[tenofovir]，美沙酮[Methadone]，咪达唑仑[Midazolam]，rilpivirine，和含诺孕酯[norgestimate]和炔雌醇[ethinyl estradiol]口服避孕药。利用交叉研究比较每个相互作用药物历史药代动力学数据，dolutegravir不表现影响下列药物的药代动力学：阿扎那韦[atazanavir]，地瑞那韦[darunavir]，依非韦伦，依曲韦林[etravirine], 福沙那韦，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦，和特拉匹韦[telaprevir]。.
7.2 其他药物对Dolutegravir的药代动力学影响
Dolutegravir被UGT1A1代谢从CYP3A有某些贡献。
在体外，Dolutegravir也是UGT1A3，UGT1A9，BCRP，和P-gp的底物。诱导那些酶和转运蛋白的药物可能减低dolutegravir血浆浓度和减低dolutegravir的治疗效应。
Dolutegravir和抑制这些酶的其它药物共同给药可能增加dolutegravir血浆浓度。
依曲韦林显著减低dolutegravir的血浆浓度，但洛匹那韦/利托那韦或地瑞那韦/利托那韦共同给药缓解依曲韦林的影响，和预期被阿扎那韦/利托那韦缓解(表5)。 [见药物相互作用(7.3)，临床药理学(12.3)]。
地瑞那韦/利托那韦，洛匹那韦/利托那韦，rilpivirine，替诺福韦，boceprevir，特拉匹韦, 泼尼松，利福布汀，和奥美拉唑对dolutegravir的药代动力学无临床意义影响。
7.3 确定和其他潜在显著药物相互作用
表5与TIVICAY药物相互作用的结果提供临床建议。这些建议是根据或药物相互作用试验或预测的相互作用由于期望相互作用的大小和潜在对严重不良事件或丧失疗效。[见剂量和给药方法(2)，临床药理学(12.3).]
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B。在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。因为动物生殖研究不是总能预测人类反应，和在动物研究中dolutegravir被证明跨越胎盘，在妊娠时只有明确需求才能使用此药。
抗逆转录病毒妊娠注册：为监视有HIV妊娠妇女暴露于TIVICAY和其他抗逆转录病毒药母体-胎儿的结局，已建立一个抗逆转录病毒妊娠注册。鼓励医生注册患者提供电话 1-800-258-4263。
动物数据：曾在大鼠和兔中进行生殖研究在剂量至人剂量50 mg 每天2次的27倍和已揭示无由于TIVICAY生育能力受损或对胎儿危害证据。
妊娠大鼠口服dolutegravir在剂量至每天1,000 mg/kg, 根据AUC约50-mg每天2次人类临床暴露27倍，从怀孕第6天至第17天没有引发母体毒性，发育毒性，或致畸胎性。
妊娠兔口服给予dolutegravir剂量至每天1,000 mg/kg, 根据AUC约人类50-mg每天2次临床暴露的0.4倍从怀孕第6至18天没有引发发育毒性或致畸胎性。在1,000 mg/kg时观察到兔母体毒性(食耗量减低，很少/无粪/尿，抑制体重增量)。
8.3 哺乳母亲
美国疾病控制和预防中心建议在美国HIV-1-感染的母亲不给她们的婴儿哺乳以避免潜在的新生后HIV-1感染传播风险。研究在哺乳大鼠和它们的子代表明dolutegravir存在于大鼠乳汁。不知道是否排泄在人乳汁。
因为对潜在HIV传播和哺乳婴儿潜在的不良反应两者应教导接受TIVICAY母亲不要哺乳。
8.4 儿童使用
小于12 岁或体重小于40 kg儿童患者不建议使用TIVICAY。尚未确定被记录经整合酶链转移抑制剂-治疗或临床上怀疑对其他整合酶链转移抑制剂耐药(拉替拉韦，elvitegravir)儿童患者中TIVICAY的安全性和的疗效。
在一项开放，多中心，剂量发现临床试验，IMPAACT P1093，在23例年龄12至小于18岁，经历治疗，整合酶链转移抑制剂-未治疗过，HIV-1–感染的接受TIVICAY受试者中评价TIVICAY的安全性，病毒学，和免疫学反应。[见不良反应(6.2)，临床药理学(12.3)，临床研究(14.2)]
在9 受试者体重 ≥40 kg每天接受50 mg和1例受试者(体重37 kg) 接受35 mg每天1次评价药代动力学参数，为相似于成年接受50 mg每天1次。见剂量和给药方法(2.2)对年龄12岁和以上和体重至少40 kg儿童患者给药建议。儿童受试者不良药物反应的频数，类型，和严重性与成年中观察到有可比性[见不良反应(6.2)]，
8.5 老年人使用
TIVICAY的临床试验没有包括充分数量年龄65岁和以上受试者以确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。一般说来，在老年患者给予TIVICAY 应谨慎对待反映减低肝，肾，或心功能，和同时疾病或其他药物治疗更大频数[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肝受损
观察到有中度肝受损受试者和匹配健康受试者间无临床上重要药代动力学差别。对轻至中度肝受损(Child-Pugh计分A或B)患者无需调整剂量。尚未研究严重肝受损(Child-Pugh计 |
