例数(%)
†肝硬変は、肝生検(F4)、慢性肝炎と肝硬変の判別式32)(>0)又はフィブロスキャンの結果(>12.5kPa)により判定

薬効薬理

1. 作用機序
エルバスビルはHCV NS5Aに対する阻害薬である34)。HCV NS5AはウイルスRNA複製及びHCVの粒子形成に必須の蛋白である。

2. 抗ウイルス活性
HCVレプリコンアッセイにおいて、エルバスビルはジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5の完全長HCVレプリコン細胞及びジェノタイプ6のキメラHCVレプリコン細胞に対して複製阻害活性を示し、EC50値はそれぞれ0.004、0.003、0.003、0.14、0.0003、0.001及び0.009nMであった34)。
また、臨床分離株由来のジェノタイプ1a、1b、2、3、4、5及び6のキメラレプリコン細胞におけるエルバスビルの複製阻害活性(EC50値の中央値)は、それぞれ0.005、0.009、1.85、0.02、0.0007、0.0007及び0.016nMであった34)～36)。

3. 薬剤耐性
NS5A阻害薬でみられた既知の変異を組み込んだHCVレプリコン細胞に対するエルバスビルの作用を検討したところ、ジェノタイプ1aではNS5A領域のM28A/T、Q30D/E/H/K/R、L31M/V、H58D及びY93C/H/Nの変異によりエルバスビルの活性が1/6から1/2000に減弱した34)、37)。ジェノタイプ1bではNS5A領域のL28M、L31F及びY93Hの変異によりエルバスビルの活性が1/2から1/17に減弱した34)。
エルバスビル及びグラゾプレビルを併用した国内第II/III相試験より、ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者では投与開始前にNS5A領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ93%(52/56例)及び99%(257/260例)であった。治療非奏効かつ配列情報を得られた患者(7例)の耐性変異を解析した。NS5A領域の耐性変異は、治療非奏効となった7例全例で検出された。治療非奏効となった患者は全例ジェノタイプ1bであり、NS5A領域の耐性変異としてY93H(7例)及びL31M(4例)がみられた32)。
ジェノタイプ1aの患者5例は、投与開始前に検出されたNS5A領域の耐性変異の有無にかかわらず、全例SVR12を達成した32)。
エルバスビル及びグラゾプレビルの併用並びに両剤にリバビリンを併用した海外第II/III相試験の併合解析では、未治療及び既治療(ペグインターフェロン及びリバビリンによる2剤併用療法又はHCVプロテアーゼ阻害剤を追加した3剤併用療法)のジェノタイプ1aのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者において、投与開始前にNS5A領域の耐性変異(エルバスビルへの感受性低下が5倍を超える変異)が検出された患者でのSVR12率はそれぞれ55%(16/29例)及び50%(13/26例)、NS5A領域の耐性変異が検出されなかった患者ではそれぞれ98%(432/439例)及び99%(291/295例)であった。
エルバスビル及びグラゾプレビルの併用並びに両剤にリバビリンを併用した海外第II/III相試験の併合解析では、未治療のジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者において、投与開始前にNS5A領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ97%(38/39例)及び99%(239/242例)であった。既治療のジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者では、投与開始前にNS5A領域の耐性変異が検出された患者、検出されなかった患者でのSVR12率はそれぞれ86%(31/36例)及び100%(223/223例)であった37)。

4. 交差耐性
HCVジェノタイプ1レプリコン細胞系でのin vitro交差耐性試験において、他のNS5A阻害薬に耐性を示すジェノタイプ1aではM28V及びQ30Lの、ジェノタイプ1bではL28M/V、R30Q、L31V及びY93CのNS5A領域の変異に対し、エルバスビルの活性がみられた。概して、NS5A阻害薬でみられる他のNS5A領域の耐性変異はエルバスビルの活性を減弱させる可能性がある。また、エルバスビルの活性を減弱させるNS5A領域の耐性変異は、他のNS5A阻害薬の活性を減弱させる可能性がある。NS3/4A阻害薬でみられる一連の耐性変異に対して、エルバスビルの阻害活性に影響はみられなかった34)、38)。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
エルバスビル(Elbasvir)

化学名
Dimethyl N,N'-([(6S)-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})biscarbamate

分子式
C49H55N9O7

分子量
882.02

構造式
 

性状
白色の粉末である。アセトン又は酢酸エチルに極めて溶けやすく、エタノール(99.5)に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

湿気を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

エレルサ錠50mg：28錠(PTP　4錠×7)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料：エルバスビルのラット乳汁中移行に関する試験

2)
社内資料：日本人のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした第II/III相試験(薬物動態)

3)
社内資料：日本人C型慢性肝炎患者の母集団薬物動態解析

4)
社内資料：特殊集団での母集団薬物動態解析

5)
社内資料：食事の影響を検討した試験

6)
社内資料：エルバスビルの蛋白結合に関する試験

7)
社内資料：エルバスビルの組織分布に関する試験

8)
社内資料：エルバスビルの代謝に関する試験