Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100‑mg‑Einzeldosis Velpatasvir bei HCV‑negativen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion fiel die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.

Präklinische Daten
Sofosbuvir
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 63-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (S-Diastereomer).

In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 14-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In‑vivo-Maus‑Mikronukleus‑Tests, keine Genotoxizität. In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.

Sofosbuvir hat sich in den 2‑jährigen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei Expositionen gegenüber GS‑331007, die bis zu 15‑fach bzw. 9‑fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen.

Velpatasvir
Velpatasvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenit&aum