3H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer >100‑fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen dieser Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
In klinischen Studien
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und bei Patienten mit kompensierter Zirrhose
In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die in drei Phase‑3‑Studien 12 Wochen lang Epclusa erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patient mit einer HCV‑Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens eine HCV‑Reinfektion vom Genotyp 1a auf und wurde von der virologischen Analyse ausgeschlossen. Bei keinem Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 kam es zu virologischem Versagen.
Von den beiden Patienten mit Genotyp 1 und virologischem Versagen zeigte sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens bei einem Patienten ein Virus mit der NS5A‑RAV Y93N und bei dem anderen Patienten ein Virus mit den NS5A‑RAV L31I/V und Y93H. Bei beiden Patienten lagen zu Studienbeginn NS5A‑RAV vor. Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens wurden bei den beiden Patienten keine NS5B‑Nukleosidinhibitor-(NI-)RAV festgestellt.
Bei den 10 Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wurden in allen Fällen zum Zeitpunkt des virologischen Versagens Y93H festgestellt (in 6 Fällen trat Y93H nach der Behandlung auf und in 4 Fällen zu Studienbeginn und nach der Behandlung). Bei diesen 10 Patienten wurden zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5B‑NI‑RAV beobachtet.
Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
In einer Phase‑3-Studie an Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die 12 Wochen lang mit Epclusa + RBV behandelt wurden, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. In der Gruppe, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielt, kam es bei keinem Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 4 zu virologischem Versagen.
Der Patient mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5A‑ oder NS5B‑RAV auf.
Einer der beiden Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des Versagens NS5A‑RAV Y93H auf. Bei einem weiteren Patienten mit Y93H zu Studienbeginn und virologischem Versagen zeigten sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (<5%) der NS5B‑NI‑RAV N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
In dieser Studie kam es bei 2 Patienten, die über 12 oder 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, zur Entwicklung der Substitution S282T in NS5B in geringen Spiegeln (<5%), gemeinsam mit L159F.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV‑Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit komp
