Eigenschaften/Wirkungen
ATC‑Code: J05A

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pan‑genotypischer Hemmer der RNA‑abhängigen RNA‑Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS‑461203) von der NS5B‑Polymerase in die HCV‑RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS‑461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA‑ und RNA‑Polymerasen noch die mitochondriale RNA‑Polymerase.

Velpatasvir ist ein HCV‑Inhibitor, der auf das HCV‑NS5A‑Protein abzielt, das sowohl für die RNA‑Replikation als auch den Zusammenbau von HCV‑Virionen erforderlich ist. In‑vitro‑Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.

Antivirale Aktivität
Tabelle 5 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B‑ und NS5A‑Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 6 zeigt die EC50‑Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate.

Tabelle 5: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons
Replikon-Genotyp
 EC50 von Sofosbuvir, nMa
 EC50 von Velpatasvir, nMa
 
1a
 40
 0,014
 
1b
 110
 0,016
 
2a
 50
 0,005‑0,016c
 
2b
 15b
 0,002‑0,006c
 
3a
 50
 0,004
 
4a
 40
 0,009
 
4d
 NA
 0,004
 
5a
 15b
 0,021‑0,054d
 
6a
 14b
 0,006‑0,009
 
6e
 NA
 0,130d
 

NA = Not available (nicht verfügbar)

a Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.

b Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b‑Replikons verwendet, die NS5B‑Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.

c Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A‑Replikons oder chimärer NS5A‑Replikons, die ungekürzte NS5A‑Gene mit L31‑ oder M31‑Polymorphismen trugen.

d Daten von einem chimären NS5A‑Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9‑184 trug.

Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons, die NS5A oder NS5B trugen, aus klinischen Isolaten
Replikon-Genotyp
 Replikons, die NS5B trugen, aus klinischen Isolaten
 Replikons, die NS5A trugen, aus klinischen Isolaten
 
Anzahl klinischer Isolate
 Mediane EC50 von Sofosbuvir, nM (Bereich)
 Anzahl klinischer Isolate
 Mediane EC50 von Velpatasvir, nM (Bereich)
 
1a