12.4 微生物学
作用机制
Telaprevir是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂，蛋白酶是HCV编码多蛋白[polyprotein]水解断裂所需，蛋白水解断裂成为成熟型NS4A，NS4B，NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可少的。在一个生物化学分析中，telaprevir抑制重组HCV NS3蛋白酶结构区的蛋白水解活性，其IC50值为10 nM。

在细胞培养中抗病毒活性
在一个HCV亚型1b复制子分析中，telaprevir在一个2-天细胞培养分析中对野生型HCVE的C50值为354 nM，和在一个亚型1a传染性病毒分析中，在一个5-天细胞培养分析中EC50值为280 nM。在生化酶学分析中，telaprevir对基因型2，3a，和4a的中位IC50值分别是16 nM(范围6-32 nM；n=5)，40 nM(范围39-88 nM；n=5)，和130 nM (n=1)，与之比较对基因型1a中位IC50值20 nM(范围16-23；n=2)和对基因型1b为20 nM(范围13-33；n=4)。存在40%人血清减低telaprevir的抗-HCV活性接近10-倍。Telaprevir与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在HCV复制子[replicon]细胞中在减低HCV-RNA水平中无拮抗作用的证据。

耐药性在细胞培养中
在细胞培养中曾选择有减低对telaprevir易感性复制子HCV基因型1b和特征是对telaprevir基因型和表型耐药性。此外，在生化和HCV基因型1b复制子两种分析中用定点突变[site-directed mutants]和来自telaprevir 2期临床试验分离株重组NS3/4A评价对telaprevir的耐药性。变异体[Variants]V36A/M，T54A/S，R155K/T，A156S，R155T+D168N，和V36A+T54A赋予减低对telaprevir易感性3-至25-倍；和A156V/T变异体和V36M/A+R155K/T和T54S/A+A156S/T双变异体赋予大于62-倍减低对telaprevir易感性。在蛋白水解断裂位点处未观察到氨基酸取代。

在临床研究
在一项来自对照3期临床试验未达到SVR(用-治疗病毒学失败或复发)受试者的合并分析中，确定用INCIVEK治疗频繁地出现NS3氨基酸取代V36M/A/L，T54A/S，R155K/T，和A156S/T(表8)。接近所有这些取代在细胞培养或生化分析中已显示减低telaprevir抗-HCV活性。INCIVEK-治疗未达到SVR受试者中未观察到治疗-出现取代在NS3解螺旋酶[helicase]结构区或HCV基因组的NS4A编码区明显证据。

来自未达到SVR受试者的大多数分离株出现Telaprevir治疗出现耐药性取代(表8)：几乎100%T/PR的12周期间失败受试者和在PR 12周后或复发失败受试者的大多数。

观察到HCV基因型1亚型-伴随INCIVEK治疗-出现氨基酸取代模式。有HCV基因型1a受试者主要有V36M和R155K或这些变异体的组合，而有HCV基因型1b受试者主要有V36A，T54A/S，和A156S/T变异体(表8)。用telaprevir治疗受试者中，有基因型1a受试者比有基因型1b用-治疗病毒学失败更频和在既往零反应者中更频[见临床研究(14)]。
伴耐药取代的持久性
治疗失败后曾观察到telaprevir-耐药NS3氨基酸取代的持久性。一份来自研究108，111，和C216合并255例未治疗过和既往治疗过受试者其中治疗期间已出现telaprevir-耐药变异体, 在研究结束时通过群体测序(随访范围2-70周，中位45周)103例(40%)有可检测的耐药变异体和跨越三项研究变异体丧失结果相似。在合并研究中，  在亚型1a telaprevir-耐药取代46%和在亚型1b取代16%研究结束仍检测到：研究结束时检测到29%的V36，16%的T54，38%的 R155，14%的A156，和44%的V36M+R155K变异体。

在一项3年随访研究56例未治疗过和既往治疗-失败受试者用一种telaprevir方案未达到SVR在一项2期研究和治疗失败后有telaprevir-耐药变异体，通过群体测序在11%(6/56)受试者检测到变异体(中位随访25个月)。在24个月时在某些受试者中可检测到Telaprevir-耐药变异体V36L/M，T54S，和R155K(存在大于病毒群25%)。至36个月在所有受试者通过群体测序，V36M，T54A/S，和A156N/S/T变异体已下降低于检测水平。在36个月时，3%受试者有R155K变异体分离株用群体测序仍可检测到R155K变异体。

缺乏检测取代，根据基于群体分析不一定表明取代已下降至治疗前水平。不知道出现或的持久性可检测的INCIVEK伴耐药取代的长期影响。不能得到关于既往暴露至INCIVEK患者或既往用含-INCIVEK方案治疗失败中INCIVEK疗效的资料。

基线HCV取代/多态性对治疗反应的影响
进行一项研究108，111，和C216合并分析开拓(基于群体分析)基线NS3/4A氨基酸取代/多态性的检测和治疗结局间的关联。在HCV基因型1a-感染受试者经常观察到在NS3部位Q80(Q80K，Q80L，Q80R)基线多态性和已报道某些HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的活性减低，是不伴随INCIVEK疗效减低。

在组合临床试验中在基线时在5%(117/2217)可得到受试者样品中存在Telaprevir-伴耐药性取代(在位置V36, T54, R155或D168的取代)。鉴于有基线telaprevir耐药性取代小数量受试者，不能确定当在基线时存在这些取代对反应结局影响的结论。

交叉-耐药性
在临床试验中在INCIVEK-治疗未达到SVR受试者中检测到治疗-出现NS3氨基酸取代(取代位置在V36，T54，R155，A156或D168)已被证实减低boceprevir[2011年5月FDA批准先灵葆雅丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂]和其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗-HCV活性。尚未研究既往INCIVEK暴露或治疗失对boceprevir或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂疗效的影响。尚未确定INCIVEK对有暴露于NS3/4A蛋白酶抑制剂病史患者的疗效。

INCIVEK和干扰素，或INCIVEK和利巴韦林间预计没有交叉-耐药性。HCV复制子表达telaprevir-关联耐药性取代仍完全对干扰素-α和利巴韦林，以及其它有不同作用机制直接作用抗病毒药物敏感，例如NS5B聚合酶抑制剂.