研究评价nusinersen的致癌性潜能。
突变发生
在体外(Ames和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验，Nusinersen显示无遗传毒性证据。
生育力受损
当小鼠交配前和期间每隔天通过皮下注射给予nusinersen(0，3，10，或25 mg/kg)和雌性在器官形成期自始至终，未观察到对雄性或雌性生育力不良影响。
14 临床研究
在一项双盲，假-操作对照临床试验在症状性婴儿-发病SMA患者证实SPINRAZA的疗效和被在症状前和症状性SMA患者开放临床试验支持。
14.1 在婴儿-发病SMA临床试验
本研究是一项多中心，随机化，双盲，假-操作对照研究在121例症状性婴儿 ≤ 7月龄在首次剂量时，被诊断有SMA(在6个月龄前症状发病)。患者被随机化2:1接受或SPINRAZA或假注射。
根据患者死亡，撤出，或完成至少183 天治疗进行计划的准确疗效分析。被包括在中期分析中的82例患者，44%为男性和56%为女性。在首次治疗时年龄范围从30至262天(中位数181)。87%受试者是高加索人，2%是黑种人，和4%是亚裔。治疗长度范围从6至442天(中位数261天)。SPINRAZA和对照组间基线人口统计指标被平衡除了在首次治疗时年龄(中位年龄分别为175相比206天)。SPINRAZA和对照组关于以下被平衡妊娠年龄，出生体重，疾病时间，和SMN2拷贝数(在两组98%的受试者中2拷贝)。中位疾病时间为14周。在症状发病年龄有某些不平衡在SPINRAZA组有88%受试者和在对照组中77%受试者在生命的头12周经受症状。
中期分析时评估的主要终点是反应者的比例：按照Hammersmith婴儿神经病学检查(HINE)的第2节运动基本单元中有改善患者。这个终点评价远动基本单元[Milestone]发展的7个不同领域，对每个有一个最大评分2-4点间，依赖于基本单元，和一个最大总评分26。一个治疗反应者被定义为任何患者有至少一个2-点增加(或最大评分4)在能力踢(与改善至少2基本单元一致)，或头，滚动，坐，爬行，站或走控制的远动基本单元中增加至少一个1-点(与改善至少1基本单元一致)。被分类为一个反应者，患者需要表现出运动基本单元比恶化的更多类别改善。对中期分析合格的82例患者中，在SPINRAZA组与假-对照组比较一个统计显著地更大百分率患者实现一个运功基本单元反应(见表2)。图1是对HINE的节2的基本单元总评分中从基线净变化分布的描述性展示。
尽管在中期分析时对多重比较没有统计学对照，研究还评估对Philadelphia儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试(CHOP-意向)治疗的影响，它是在有婴儿发病SMA患者运动技能的评价。在表2中展示CHOP-意向结果。
*在研究中对活着受试者和正在进行，在以后天183，天302，天394计算的运动基本单元总评分中变化。
图1.在中期疗效集中按受试者百分率运动基本单元总评分(HINE)从基线的净变化*
在婴儿-发病SMA患者中对照试验的结果被在症状性SMA患者在首次剂量时年龄范围从30天至15岁中和在症状前患者，首次剂量时年龄范围从8天至42天中进行的开放非对照试验支持。在这些研究中患者有或是很可能发展类型1，2，或3 SMA。有些患者实现基本单元例如无帮助坐，站立，或走的能力否则他们将意外地这样做，维持基本单元在年龄当他们预计将丧失时，和生存至预计不能的年龄考虑纳入研究患者的SMN2基因拷贝数。
在婴儿-发病SMA对照试验和开放非对照试验的总体发现支持跨越范围的SMA患者SPINRAZA的有效性，和表现支持早期开始用SPINRAZA治疗。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
SPINRAZA注射液是一种无菌，透明和无色溶液以无防腐剂在一个单剂量玻璃小瓶内12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)溶液供应。NDC为64406-058-01.
16.2 贮存和处置
在原始纸盒中避光保护贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间。不要冻结。
SPINRAZA应被避光保护和用前保持在原始纸盒中。如不能得到冰箱，SPINRAZA可被贮存在它的原始纸盒中，避光保护在或低于(86oF)共至14天。
给药前，如需要时，未打开SPINRAZA小瓶可从冰箱取出和放回冰箱。如从原始纸盒取出，冰箱外总结合时间不应超出30小时在一个温度不超过25oC(77oF)。
17 患者咨询资料
血小板减少和凝血异常
告知患者和护理人员SPINRAZA可能增加出血的风险。告知患者和护理人员得到在基线时和每次给药前血液实验室测试对监测对出血潜能增肌的重要性。指导患者和护理人员如发生非期望出血发生寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
肾毒性
告知患者和护理人员SPINRAZA可能致肾毒性。告知患者和护理人员得到在基线时和每次给药前尿测试对监测潜在肾毒性潜在征象的重要性[见警告和注意事项(5.2)]。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/209531lbl.pdf
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm534611.htm
