%)，吞咽或喂食困难(51%相比29%)和需要对呼吸支持(26%相比15%)。
在对照研究中，最常见不良反应至少20%的SPINRAZA-治疗患者发生和发生至少5%更频于对照患者为下呼吸道感染，上呼吸道感染，和便秘。在SPINRAZA-治疗患者(14%)肺不张严重的不良反应是比对照患者(5%)更频。因为在对照研究中患者是婴儿，在这项研究中不能评估报道的变异性。
在一项开放临床研究在有症状性SMA婴儿中，在用SPINRAZA治疗的患者中报道严重低钠血症需要盐补充共14个月。
在用SPINRAZA治疗患者中报道皮疹病例。一例患者，开始SPINRAZA治疗后8个月，前臂，腿，和足上发生无痛红班历时8周阶段。病变溃疡和结痂历时4周内，和历时几个月解决。第二个患者在SPINRAZA开始治疗10个月发生红班皮肤病变在脸颊和手，历时3个月解决。两病例继续接受SPINRAZA和皮疹自发性解决。
当检查婴儿给予时，测量身高发现SPINRAZA可能致生长减少，如同来自对照研究观察提示。不知道SPINRAZA对生长任何影响在停止治疗是否可逆。
在开放研究中在以后发病患者最常见不良事件是头痛(50%)，背痛(41%)和腰穿后综合证(41%)。这些事件的大多数发生在腰穿后5天内。这些患者中其他不良事件与对照研究中观察到不良反应一致。
6.2 免疫原性
在126例有基线和基线后血浆样品被评价对抗-药物抗体(ADAs)测定对nusinersen免疫原性反应。5例(4%)患者发生治疗-出现的ADAs，其中3例是短暂和2例被认为是持久的。数据不重充分不能评价ADAs对nusinersen的临床反应，不良事件或药代动力学图形的影响。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某种分析中观察抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时机，同时用药和所患疾病。由于这些理由，在下面描述研究中比较对SPINRAZA抗体发生率与在其他研究中或对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
对妊娠妇女SPINRAZA的使用伴随发育风险没有适当数据。在动物研究中其中通过皮下注射nusinersen被给予妊娠期间的小鼠和兔，未观察到对胚胎胎儿发育的不良影响(见数据)。
在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2至4%和15至20%。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。
数据
动物数据
当交配前和期间和在雌性器官形成期自始至终连续被皮下给予nusinersen(0，3，10，或25 mg/kg)雄性和雌性小鼠每隔天，未观察到对胚胎胎儿发育不良影响。皮下给予nusinersen(0，6，12.6，或25 mg/kg)至妊娠兔每隔天器官形成期自始至终不产生胚胎胎儿发育毒性证据。
8.2 哺乳
风险总结
没有nusinersen在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或药物对乳汁生产的影响的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对SPINRAZA的临床需要和哺乳喂养婴儿来自SPINRAZA或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未确定从新生至17岁儿童患者中SPINRAZA的安全性和有效性[见临床研究(14.1)]。
幼年动物毒性数据
在幼年猴鞘内毒性研究中，给予nusinersen(0，0.3，1，或3 mg/dose共14周和0，0.3，1，或4 mg/dose共53周)导致在中和高剂量时脑组织病理学(神经元空泡化和海马中坏死/细胞碎片)和在各个研究中在高剂量时在下部脊髓反射中急性，暂时性缺陷。此外，在53-周猴研究中高剂量时的一个学习和记忆测试观察到可能性的神经行为缺陷。当在每年基础上计算和对CSF容积校正种属差异性，在猴中对神经组织病理学的无效应剂量(0.3 mg/dose)是约等同于人剂量。
8.5 老年人使用
SMA是大部分是儿童和年轻成年的疾病；因此，没有用SPINRAZA老年人经验。
11 一般描述
SPINRAZA含nusinersen，它是一种修饰的反义寡核苷酸，其中呋喃核糖环的2’-羟基被用2’-O-2-甲氧基乙基取代和磷酸链接被用硫代磷酸酯键链接取代。Nusinersen结合至SMN2转录物[transcript]的外显子7内含子下游的特异性序列上，结构式为：
SPINRAZA以一个无菌，无防腐剂，无色溶液供应在一个单剂量玻璃小瓶中为鞘内使用。 每1 mL溶液含2.4 mg的nusinersen(等同于2.53 mg的nusinersen钠盐)。每1 mL还含氯化钙二水合物(0.21 mg) USP，氯化镁六水合物(0.16 mg)USP，氯化钾(0.22 mg)USP，氯化钠(8.77 mg)USP，无水磷酸氢二钠(0.10 mg)USP，磷酸二氢钠二水合物(0.05 mg) USP，和注射用水USP。产品可能含盐酸或氢氧化钠以调节pH。pH为~7.2。
SPINRAZA的分子式为C234H323N61O128P17S17Na17和分子量为7501.0道尔顿。
12 临床药理学
12.1 作用机制
SPINRAZA是一种反义寡核苷酸(ASO)被设计通过在染色体5q突变所致导致SMN蛋白缺陷治疗SMA。利用体外试验和SMA在转基因动物模型中研究，SPINRAZA被显示包容在SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录物外显子7和全-长SMN蛋白的产生增加。
12.2 药效动力学
与未治疗SMA婴儿比较，来自患者(n=3)尸检样本在胸脊髓有较高水平含外显子7的SMN2信使核糖核酸(mRNA)。
心脏电生理学
在121例有脊髓肌肉萎缩患者接受或SPINRAZA或假-对照，观察到在5%的接受SPINRAZA患者QTcF值 >500 ms和从基线值变化 >60 ms。与假-对照比较，在用SPINRAZA治疗患者伴随延迟的心室心室复极化的心脏不良反应发生率没有增加。
12.3 药代动力学
吸收
SPINRAZA的鞘内注射至脑脊液(CSF)允许nusinersen将被从CSF分布至靶中枢神经系统(CNS)组织。鞘内给予后，nusinersen的血浆低谷浓度与与CSF低谷浓度是相对低。中位血浆Tmax值范围从1.7至6.0小时。均数血浆Cmax和AUC值直至剂量12 mg接近剂量正比例增加。
分布
来自患者(n=3) 尸检数据显示SPINRAZA鞘内给予被分布在CNS和周围组织内，例如骨骼肌，肝，和肾。
消除
代谢
Nusinersen是通过核酸外切酶(3’-和5’)-介导的水解被代谢和不是CYP450酶的底物，或抑制剂或诱导剂。
排泄
在CSF中均数末端消除半衰期被估算是135至177天，和在血浆中63至87天。对nusinersen及其链-缩短代谢物消除的主要途径可能是通过尿排泄。在24小时，尿中仅回收给药剂量的0.5%。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
尚未进行在动物中长期 |
