de los metabolitos de larga semivida.
Linealidad farmacocinética
Hasta una dosis de 1 mg/kg se ha demostrado la proporcionalidad entre la dosis y el aumento en la exposición al busulfano después de la administración intravenosa de busulfano.
Relación farmacocinética/farmacodinamia
La bibliografía sobre el busulfano hace pensar que existe una ventana terapéutica entre 900 y 1.500 µMol.minuto (AUC). Durante los ensayos clínicos con busulfano intravenoso, el 90% de los pacientes presentó valores de AUC inferiores al límite superior de AUC (1.500 µMol.minuto); al menos el 80% se encontró en la ventana terapéutica prevista (900-1.500 µMol.minuto).
Grupos de población especiales
Los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido eva luados.
Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido eva luados. En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población. Los datos disponibles sobre busulfano intravenoso no ponen de manifiesto que la edad influya en el aclaramiento del fármaco en pacientes de más de 60 años.
Farmacocinética en población pediátrica
Se ha establecido una variación continua del aclaramiento en un rango comprendido entre 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg en niños de < de 6 meses hasta 17 años. La vida media terminal osciló en un rango de 2,26 a 2,52 h. La posología recomendada en la sección 4.2 permite alcanzar una AUC parecido independientemente de la edad del niño, siendo el rango de concentración del AUC deseado el mismo que el establecido para adultos. La variabilidad inter e intrapaciente en la concentración plasmática fue inferior al 20% y al 10%, respectivamente.
Relación farmacocinética / farmacodinamia
Se consiguió un éxito en el prendimiento del injerto en todos los pacientes durante los ensayos fase II, lo cual sugiere que la AUC deseada es apropiada. La aparición de EVO no estuvo relacionada con la sobre exposición. La relación FC / FD fue observada entre la estomatitis y la AUC en pacientes autólogos y entre el aumento de bilirrubina y la AUC en un análisis combinado de paciente autólogos y alogénicos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El busulfano es mutagénico y clastogénico. Mostró su mutagenicidad en Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster y ácaros. El busulfano indujo aberraciones cromosómicas tanto in vitro (células de roedor y humano) como in vivo (roedores y humanos). Diversas aberraciones cromosómicas han aparecido en células de pacientes tratados con busulfano por vía oral.
El busulfano se encuentra dentro de una clase de compuestos que son potencialmente carcinógenos por su mecanismo de acción. A raíz de los datos obtenidos con seres humanos, la IARC ha clasificado al busulfano como carcinógeno para el hombre. La OMS ha concluido que hay una relación causal entre la exposición al busulfano y el cáncer. Los datos disponibles en animales co |
