igé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaires et du potentiel métastatique des cellules.
Le cetuximab se lie à l'EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l'EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l'EGFR. Le cetuximab recrute également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC).
Le cetuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).
La protéine produite par le proto-oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l'EGFR en aval. Au sein des tumeurs, l'activation du gène KRAS par l'EGFR contribue à l'augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l'EGFR.
Le gène KRAS est l'un des oncogènes les plus fréquemment activés dans le cadre des cancers humains. Les mutations du gène KRAS au niveau de certains hot-spots (principalement les codons 12 et 13) engendrent une activation constitutive de la protéine KRAS indépendamment des signaux de l'EGFR.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR. In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cetuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.
Immunogénicité
Le développement d'anticorps humains anti-chimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques. Les données sur l'apparition d'HACAs sont limitées. Globalement, des titres mesurables d'HACAs ont été notés chez 3,4% des patients étudiés, avec des taux d'incidence de 0% à 9,6% dans les études effectuées dans l'indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l'effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab. L'apparition d'HACA n'était pas corrélée avec la survenue de réactions d'hypersensibilité ou de tout autre effet indésira |
