韦仑耐药，而63%(n = 24)对奈韦拉平耐药。在依法韦仑组中，15例依法韦仑-耐药病毒学失败，在失败时无一例对依曲韦林耐药。经历病毒学失败对EDURANT受试者发生更多 NNRTI耐药性-伴取代授予对NNRTI类更多交叉-耐药性和比对依法韦仑失败受试者有较高可能性对这类中所有NNRTIs交叉-耐药性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
通过灌胃给予小鼠和大鼠至104周评价Rilpivirine致癌性潜能。每天剂量20，60和160mg/kg/day被给予小鼠和剂量 40，200，500和1500 mg/kg/day被给予大鼠。在大鼠中，没有药物相关肿瘤。在雄性和雌性小鼠中，rilpivirine对肝细胞肿瘤阳性。he在小鼠中观察到肝细胞发现可能是啮齿类特异性的。在致癌性研究中在最低测试剂量时, 对rilpivirine全身暴露(基于AUC)是, 相对于在人中在推荐剂量(25 mg q.d.)观察到全身暴露21-倍(小鼠)和3-倍(大鼠)。
Rilpivirine曾试验阴性在体外 Ames 回复突变试验在缺乏和存在代谢激活系统中和在体外小鼠淋巴瘤试验致断裂作用。体内小鼠中微核试验中Rilpivirine不诱导染色体损伤。
生育力受损
Rilpivirine 对生育力影响没有人类资料可供利用。在大鼠中进行的一项研究中，用rilpivirine至400 mg/kg/day，一个rilpivirine剂量显示母体毒性，对交配或生育力无影响。这个剂量伴随暴露是较高于人类中推荐剂量25 mg每天1次时暴露接近40倍。
14 临床研究
14.1 未治疗过受试者
EDURANT的疗效证据是根据来自2项随机化，双盲，阳性对照，3期试验TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE) 48周数据的分析和来自一项在抗逆转录药治疗过成年中96-周(有延伸至192周)随机化，阳性对照，剂量-比较2b期试验。抗逆转录药未治疗过HIV- 1被感染受试者纳入3期试验有血浆HIV-1 RNA ≥ 5000拷贝/mL和被筛选对N(t)RTI的易感性和对缺乏特异性NNRTI RAMs。，除了背景方案(背景方案, BR)外，3期试验设计相同。在TMC278-C209试验中，BR被固定于N(t)RTIs，富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨。在MC278-C215试验，
BR由两个研究者选择N(t)RTIs的组成：富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨或齐多呋定加拉米夫定或阿巴卡韦[abacavir]加拉米夫定。在两项试验中，按筛选病毒负荷随机还分层。在TMC278-C215试验中按N(t)RTI BR随机化分层。
对TMC278-C209和TMC278-C215试验的合并分析中，EDURANT组和依法韦仑组间人口统计指标和基线特征被平衡。表9 显示EDURANT和依法韦仑组中受试者选定人口统计指标和基线疾病特征。
表10中显示来自用EDURANT治疗受试者25 mg每天1次48周合并分析的疗效结局。
根据来自TMC278-C209和TMC278-C215试验在48周治疗的合并数据。对EDURANT-治疗受试者平均CD4+细胞计数从基线增加为192 细胞/立方mm而对依法韦仑-治疗受试者为176 cells/立方mm。
研究TMC278-C204是一项在抗逆转录药未治疗过HIV-1-感染成年受试者中随机化，阳性对照，2b期试验，由两部分组成：一项初始96周，部分盲态剂量-发现部分[EDURANT剂量盲态]接着一项长期，开放部分。在96周后,受试者随机化至3个剂量EDURANT之一被转用至EDURANT 25 mg每天1次。在对照组中受试者接受依法韦仑600 mg每天1次除了在研究两部分背景方案BR外。BR由两个研究者选定N(t)RTIs组成： 齐多呋定加拉米夫定或富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨。
研究TMC278-C204纳入368例HIV-1-感染未治疗过 成年受试者有血浆HIV-1 RNA ≥ 5000拷贝/ml，既往接受≤ 2 周治疗用一种N(t)RTI或蛋白酶抑制剂没有既往使用NNRTIs,和被筛选对(t)RT的易感性和对缺乏特异性NNRTI RAMs。
在96周时，接受EDURANT 25 mg(N = 93)有<50 HIV-1 RNA拷贝/mlf受试者比例compared 与接受依法韦仑受试者(N = 89)比较分别为76%和71%。接受EDURANT 25 mg受试者CD4+计数从基线平均增加为146 × 106 细胞/立方mm和接受依法韦仑受试者160 × 106 细胞/立方mm。
在192周时，原先接受25 mg 每天1次受试者达到HIV RNA < 50拷贝/mL为63%(59/93)，与之比较在对照组受试者为61% (54/89)。
16 如何供应/贮存和处置
EDURANT(rilpivirine)片以白至灰白色，膜衣，圆，双凸形6.4 mm片供应。每片含27.5 mg 盐酸rilpivirine，等同于25 mg rilpivirine。每片一侧凹有“TMC”和另侧“25”。
EDURANT片被以下列规格包装在瓶中：25 mg片-30片瓶(NDC 59676-278-01).
为了避光保护讲贮藏EDURANT片在原始瓶中。贮存EDURANT片在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C (59°-86°F)[见USP控制室温]。
|
