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Edurant(rilpivirine)片既往名TMC278使用说明(四)
相似。有轻度肾受损患者无需调整剂量。关于有中度或严重肾受损患者或肾病终末期患者中rilpivirine的药代动力学资料有限或没有，和由于继发于肾功能不全改变药物吸收，分布，和代谢，rilpivirine浓度可能增加。预计对有中度肾受损HIV-1-被感染受试者没有临床关联潜在影响，而这些患者中无需调整剂量。严重肾受损或肾病终末期患者中应慎用Rilpivirine和增加对不良反应监视。因为rilpivirine与血浆蛋白高度结合，通过血液透析或腹膜内透析不可能显著去除[见特殊人群中使用(8.7)]。
性别
男性和妇女间未观察到rilpivirine的药代动力学临床相关差别.
种族
HIV-感染患者中rilpivirine的群体药代动力学分析表明种族对rilpivirine暴露无临床相关的影响。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中rilpivirine的药代动力学和给药建议[见特殊人群中使用(8.4)]。
药物相互作用
[还见禁忌证(4)和药物相互作用(7).]
Rilpivirine主要被细胞色素P450(CYP)3A代谢，而因此诱导或抑制CYP3A药物可能影响rilpivirine的清除。 EDURANT和诱导CYP3A药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度减低和丧失病毒学反应和可能耐药性。EDURANT和抑制 CYP3A药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度增加。EDURANT与增加胃pH药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度减低和丧失病毒学反应和可能对rilpivirine和对NNRTIs类的耐药性。
EDURANT在剂量25 mg q.d.对被CYP酶代谢药品的暴露很可能没有临床相关的影响。
用EDURANT和可能被共同给药或为药代动力学相互作用常用作探针的其他药物进行药物相互作用。表6中总结了其它药物的共同给药对 rilpivirine的Cmax, AUC,和Cmin值的影响(其它药物对EDURANT的影响)。表7中总结了EDURANT的共同给药对其它药物Cmax, AUC,和Cmin值的影响(EDURANT对其它药物的影响)。对有关临床建议资料见药物相互作用(7)。
12.4 微生物学
作用机制
Rilpivirine是一种diarylpyrimidine人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和通过HIV- 1逆转录酶(RT)的非竞争性抑制作用抑制HIV-1复制。Rilpivirine不抑制人类细胞DNA聚合酶α, β和γ。
细胞培养中抗病毒活性
在急性感染的T细胞株中Rilpivirine表现出对实验室野生型HIV-1株活性，对HIV-1IIIB有中位EC50值0.73 nM(0.27 ng/mL)。在细胞培养中对HIV-2，Rilpivirine显示有限活性，中位EC50值5220 nM(范围2510至10830 nM) (920至3970 ng/mL)。
Rilpivirine对宽广HIV-1组M(子型A，B，C，D，F，G，H)原代分离株显示抗病毒活性，有EC50值范围从0.07至1.01 nM(0.03至0.37 ng/ml)而对组O原代分离株活性较低有EC50值范围2.88至8.45 nM(1.06至3.10 ng/ml)。
当rilpivirine与NNRTIs联用时抗病毒活性不是拮抗性，如依法韦仑，依曲韦林[etravirine]或奈韦拉平 [nevirapine]；N(t)RTIs阿巴卡韦，地达诺新，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，泰诺福韦或齐多呋定; PIs amprenavir，阿扎那韦[atazanavir]，地瑞纳韦[darunavir]，印地那韦[indinavir]，洛匹那韦 [lopinavir]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦，沙奎那韦[saquinavir]或替拉那韦[tipranavir]；融合抑制剂恩夫韦地[enfuvirtide]；CCR5共受体拮抗剂马拉维若，或整合酶链转移抑制剂雷特格韦。
耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中选择Rilpivirine-耐药株开始从不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药HIV-1。频繁观察到氨基酸取代that出现和授予减低对rilpivirine表型易感性包括：L100I，K101E，V106I和A，V108I，E138K和G，Q，R，V179F和 I，Y181C和I，V189I，G190E，H221Y，F227C和M230I和L。
在未治疗过受试者中
从3期研究C209和C215合并耐药性分析中，EDURANT组与依法韦仑组比较受试者出现耐药性更多(见表8)。在联合研究中, 在各rilpivirine组中41%(38/92)病毒学失败有对rilpivirine基因型和表型耐药性与之比较在各依法韦仑组中病毒学失败25% (15/60)有对依法韦仑基因型和表型耐药性。此外，在各rilpivirine组中出现对某种背景药物耐药性(恩曲他滨，拉米夫定，泰诺福韦，阿巴卡韦或齐多呋定)48%(44/92)病毒学失败与之比较在各依法韦仑组中为15%(9/60)。
在rilpivirine病毒学失败中出现NNRTI取代包括V90I，K101E/P/T，E138K/G，V179I/L，Y181I /C，V189I，H221Y，F227C/L和M230L，伴有一种rilpivirine表型倍变化范围2.6 – 621。用常用rilpivirine治疗联用E138K取代出现最频有M184I取代。恩曲他滨和拉米夫定耐药性-伴有取代M184I或V而在 rilpivirine病毒学失败与依法韦仑病毒学失败比较泰诺福韦耐药性-伴取代K65R或N 出现较频(见表8)。
交叉-耐药性
定点NNRTI突变体病毒
NNRTIs中曾观察到交叉-耐药性。单个NNRTI取代K101P, Y181I和Y181V授予对rilpivirine易感性分别减低52-倍，15-倍和12-倍。E138K和M184I的组合显示减低对 rilpivirine易感性6.7-倍相比较单独E138K为2.8-倍。K103N取代不显示减低对rilpivirine易感性。在38%和66% 突变体分别2或3个NNRTI耐药性-伴取代组合给予减低对rilpivirine易感性(倍数变化范围3.7 - 554)。
未治疗过HIV-1-被感染受试者
考虑所有可得到的细胞培养和临床资料, 当在基线时存在任何下列氨基酸取代，很可能减低rilpivirine抗病毒活性：K101E，K101P，E138A，E138G，E138K，E138R，E138Q，V179L，Y181C，Y181I，Y181V，H221Y，F227C，M230I 或M230L.
病毒学失败和rilpivirine耐药性的发生后很可能对依法韦仑, 依曲韦林和/或奈韦拉平交叉-耐药性。在3期临床试验的合并分析中，38例rilpivirine病毒学失败受试者有rilpivirine耐药性的证据。这些受试者中，89%(n = 34)对依曲韦林和依法 |
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