5.
**関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、本剤とメトトレキサート併用群では、プラセボ群及び本剤単剤投与群と比較して、肺炎球菌ワクチンに対する免疫応答を減弱させることが示唆されている6,7）。

注：本剤の承認用法・用量は、5mg 1日2回経口投与である。

薬物動態
1. 血中濃度

(1) 単回投与8）
日本人健康被験者6例に、トファシチニブ1及び5mgを空腹時単回経口投与注）したとき、トファシチニブの全身曝露量は、ほぼ用量比例的に増加した。
（表1参照）
(2) 反復投与8）
日本人健康被験者6例にトファシチニブを5日間15mg 1日2回反復経口投与注）したとき、反復投与開始後24時間以内に定常状態に到達し、累積係数（単回投与時のAUC0-12に対する反復投与5日目のAUC0-12の比）は1.15であった。
（表2参照）

(3) RA患者における反復投与9）
国内外で実施した第II相試験5試験についてポピュレーションPK解析を実施し、日本人RA患者（男性、70kg、55歳）のポピュレーションPKパラメータを推定したところ、見かけのクリアランス（CL/F）は18.4L/h、見かけの分布容積（V/F）は96.0Lであった。また推定値より本剤を5mg 1日2回経口反復投与注）したときの定常状態における各患者の薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、最高血漿中濃度（Cmax, ss）60.4（17）ng/mL、トラフ濃度（Cmin, ss）4.39（51）ng/mL及び投与間隔における血漿中濃度時間曲線下面積（AUCτ）262（20）ng・h/mLと推定された。
2. 吸収10）
外国人健康被験者12例にトファシチニブ10mgを単回経口及び静脈内（IV）投与注）しトファシチニブの絶対的バイオアベイラビリティを評価した。トファシチニブ10mg経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは74.14％（90％CI：70.32％～78.16％）であった。

3. 食事の影響（外国人データ）11）
外国人健康被験者16例に、トファシチニブ10mgを単回経口投与注）しPKに対する食事の影響を評価した。AUC0-∞を指標としたトファシチニブ平均曝露量は、摂食下では約6％（90％信頼区間：3～10％）増大したのに対し、Cmaxは約32％（90％信頼区間：20～42％）減少した。

4. 分布10）,12～14）
静脈内投与後、トファシチニブの定常状態における見かけの分布容積（Vss）は87Lと推定された。トファシチニブのヒト血漿蛋白結合率は0.39であった。トファシチニブの血液-血漿濃度比は1μM（312ng/mL）において1.2であった。

5. 代謝15～18）
トファシチニブのクリアランスの機序に対する代謝経路の寄与は、未変化体の肝代謝が約70％、腎排泄が30％である。主に薬物代謝酵素チトクロムP450（CYP）3A4を介して代謝され、CYP2C19によってもわずかに代謝されると考えられる。マスバランス試験では、循環中総放射能の65％以上をトファシチニブの未変化体が占めた。血漿中における残りの放射能は8種類の代謝物によるものであり、それぞれは総放射能の8％未満であった。
in vitro試験により、トファシチニブは10mg 1日2回投与注）したときの定常状態における非結合型Cmax（0.24μM）の125倍の濃度（30 μM）で、ヒトの主要な薬物代謝酵素CYP450（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）の活性を有意に阻害又は誘導しないことが示されている。

6. 排泄15）
ヒトのマスバランス試験から、放射能の約29％が未変化体として、約51％が代謝物として、それぞれ尿中に排泄されることが示された。糞便中には、放射能の約1％が未変化体として、約13％が代謝物として、それぞれ排泄された。総回収率は約94％であった。
(1) P糖蛋白質19,20）
in vitro試験により、トファシチニブはP糖蛋白質の基質であることが示された。また、P糖蛋白質によるジゴキシンの輸送に対するトファシチニブの阻害作用も認められた（IC50：311μM；トファシチニブを10mg 1日2回投与注）したときの非結合型Cmaxの1300倍）。

(2) ヒト有機カチオントランスポーター（hOCT2）21,22）
in vitro試験により、トファシチニブはhOCT2によるクレアチニンの取り込みを用量依存的に阻害し、その阻害活性はキニジンと同等で、シメチジンよりも高いことが示唆された（IC50：150μM；トファシチニブを10mg 1日2回投与注）したときの非結合型Cmaxの625倍）。

(3) ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド（hOATP 1B1又は1B3）23～25）
in vitro試験により、hOATP1B1を介した輸送に対するトファシチニブの阻害作用が認められた（IC50：55.3μM；トファシチニブを10mg 1日2回投与注）したときのCmaxにおける血漿中非結合トファシチニブ濃度の平均値の230倍及び肝臓中の推定トファシチニブ最高濃度の83倍）。hOATP1B3を介した輸送は、トファシチニブ濃度100μMで阻害されなかった。
7. 相互作用（外国人データ）

(1) メトトレキサート26）
トファシチニブとメトトレキサート（15～25mg 週1回投与）の併用投与によるトファシチニブのAUCの増加は3％（90％信頼区間：－1～7％）、Cmaxの増加は3％（90％信頼区間：－6～12％）であり、トファシチニブの薬物動態に対する影響は認められなかった。
また、トファシチニブとメトトレキサートの併用投与により、メトトレキサートのAUCが10％（90％信頼区間：－4～23％）減少し、Cmaxが13％（90％信頼区間：－0.1～24％）減少した。

(2) ケトコナゾール27）
CYP3A4の阻害薬であるケトコナゾールとの併用投与により、トファシチニブのAUC及びCmaxは、トファシチニブ単独投与時と比較して、それぞれ103％（90％信頼区間：91～116％）及び16％（90％信頼区間：5～29％）増加した。

(3) フルコナゾール28）
CYP3A4及びCYP2C19の阻害薬であるフルコナゾールとの併用投与により、トファシチニブのAUC及びCmaxは、トファシチニブ単独投与時と比較して、それぞれ79％（90％信頼区間：64～96％）及び27％（90％信頼区間：12～44％）増加した。

(4) タクロリムス及びシクロスポリン29）
CYP3A4の阻害薬であるタクロリムス（Tac）との併用投与により、トファシチニブ単独投与時と比較して、トファシチニブを単回投与したときのAUCは21％（90％信頼区間：13～30％）増