臨床成績

本剤の第３相臨床試験における232例の成績の概要は、次のとおりである14）。

(1)
造血器悪性腫瘍・感染症を基礎疾患とするDIC患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤群とヘパリン群におけるDIC離脱率の差の点推定値（95％信頼区間）は16.2％（3.3％～29.1％)であり、本剤のDIC離脱効果がヘパリンに対し非劣性であることが検証された。

(2)
出血症状の経過において、本剤群はヘパリン群に対し優れていた（p＝0.0271)。同時に本剤群の出血症状消失率はヘパリン群と比較して高かった。

(3)
各凝血学的検査値別にみた場合においても、TAT、D-ダイマー、PAI-1の各項目で、凝固線溶異常を是正する方向への変化率で本剤群ではヘパリン群と比較して差があることが示唆された。

(4)
本剤群の出血に関する有害事象の発現率（７日目）はヘパリン群と比較して低かった(p＝0.0487)。

薬効薬理

1. 作用機序
本剤は、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する。生成した活性化プロテインCは、活性化第V因子及び活性化第VIII因子を不活化することによってトロンビンの生成を抑制し、血液凝固系の活性化を阻害する。本剤は、トロンビンの生成阻害作用に基づいた抗凝固作用により、DICの発症を抑制する。

2. 薬理作用

(1) プロテインC活性化促進作用
トロンビンによるプロテインC活性化を促進した（in vitro）15）。

(2) トロンビン生成阻害作用

1)
ヒト正常血漿において、組織因子で誘発される活性化第V因子及びプロトロンビナーゼ活性を阻害し、トロンビンの生成を抑制した（in vitro）16）。

2)
プロテインC、プロテインS又はアンチトロンビン活性が低下したヒト血漿において、組織因子で誘発されるプロトロンビナーゼ活性を阻害した（in vitro）15）。

(3) トロンビンの凝固活性に対する阻害作用
ヒト正常血漿におけるトロンビン凝固時間を延長した（in vitro）16）。

(4) 血栓成長阻害作用

1)
ヒト血小板においてトロンビンによる凝集反応を阻害した（in vitro）15）。

2)
各種の凝固時間を延長した（in vitro）16）。

(5) 実験的DICモデルに対する作用

1)
組織因子誘発DICモデル（ラット、サル）において、凝血学的検査値を改善した17,18）。

2)
エンドトキシン誘発DICモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した19）。

3)
アンチトロンビン活性を低下させた組織因子誘発DICモデル（ラット）において、凝血学的検査値を改善した20）。

4)
組織因子誘発DICモデル（ラット）において、出血時間の延長を抑制した21）。

5)
エンドトキシン誘発DICモデル（ラット）において、炎症性サイトカインの生成及び臓器障害の発生を抑制し、生存率を改善した22）。
＜参考＞

力価単位について
引用文献7）～9）では、トロンボモデュリン アルファの力価は社内力価測定法に基づいた単位で表示されている。社内力価測定法に基づく単位「１U」は、現測定法の「0.10U」に相当し、本剤１バイアルの含有量12,800Uは、社内力価測定法では128,000Uとなる。

投与量について
引用文献2）～22）では、トロンボモデュリン アルファの投与量（あるいは設定濃度）は重量表示（mg等）で表示されている。「１mg」は「6,400U」に相当し、本剤1バイアルの含有量12,800Uは、２mgとなる。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
トロンボモデュリン アルファ（遺伝子組換え）（JAN）

本質
ヒトトロンボモデュリンの1-498番目のアミノ酸残基をコードするcDNAの発現により、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される498個のアミノ酸残基（C2230H3357N633O718S50；分子量：52,124.58）からなる糖タンパク質（分子量：約64,000）

包装

リコモジュリン点滴静注用12800：１バイアル

リコモジュリン点滴静注用12800：10バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Niimi S. et al.：Biologicals，30(1)，69(2002)

2)
社内資料：試験報告書（ART-123とヘパリンのAPTT延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討）

3)
社内資料：試験報告書（ART-123とダルテパリンのAPTT延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討）

4)
社内資料：試験報告書（ART-123のトロンビン生成阻害作用に対するヘパリン、ダルテパリン、メシル酸ガベキサート、及びメシル酸ナファモスタットの作用）

5)
社内資料：試験報告書（ART-123とメシル酸ガベキサートのAPTT延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討）

6)
社内資料：試験報告書（ART-123とメシル酸ナファモスタットのAPTT延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討）

7)
高橋弘樹他：薬理と治療，35(12)，1173(2007)

8)
高橋弘樹他：薬理と治療，35(12)，1211(2007)

9)
尾根田暁他：薬理と治療，35(12)，1201(2007)

10)
社内資料：AT-908の体内動態試験（I）ラットにおける分布、代謝、排泄

11)
Nakashima M. et al.：J. Clin. Pharmacol.，38(1)，40(1998)

12)
社内資料：後期第２相臨床試験総括報告書

13)
社内資料：ART-123のpopulation pharmacokinetics解析（最終報告）

14)
Saito H. et al.：J Thromb Haemost，5(1)，31(2007)

15)
中薗　修他：薬理と治療，34(4)，347(2006)

16)
Mohri M. et al.：Thromb. Haemost.，82(6)，1687(1999)

17)
Mohri M. et al.：Am. J. Hematol.，45(4)，298(1994)

18)
Mohri M. et al.：Blood Coagul. Fibrinolysis，8(5)，274(1997)

19)
Gon