9. 血管（心臓外）障害
0.1％未満 
アレルギー紫斑病

10. 呼吸器系障害
0.1％未満 
呼吸困難

11. 赤血球障害
0.1～５％未満 
貧血

12. 泌尿器系障害
0.1～５％未満 
尿潜血陽性、尿沈渣赤血球

13. 泌尿器系障害
0.1％未満 
蛋白尿、尿円柱、尿沈渣白血球

14. 一般的全身障害
0.1％未満 
胸痛、浮腫、発熱

その他の副作用の注意

発現頻度は承認時の臨床試験及び製造販売後の使用成績調査の結果をあわせて算出した。

高齢者への投与

1.
本剤は、主として腎臓から排泄される。一般に高齢者では腎機能等の生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。［「薬物動態」の項参照］

2.
高齢者では出血の危険性が高まるおそれがあるので、慎重に投与すること。［第３相臨床試験において非高齢者の出血の副作用発現率が8.5％（59例中５例）であったのに対し、高齢者では17.5％（57例中10例）であった。］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しないこと。［動物実験で大量投与により、膣からの出血（ラット、サル）、母動物の死亡（ラット）、及び胎児の死亡（サル）が報告されている7～9)。妊婦への投与は臨床での経験がなく、妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

2.
産婦（産科領域のDIC患者）には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。大出血を伴う産婦には、他剤で効果が不十分な場合のみ投与すること。［産科領域のDIC患者に対する本剤の投与経験が少なく、有効性・安全性は確立していない。］

3.
授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［ラットに静脈内投与した実験で乳汁中への移行が報告されている10)。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

過量投与

誤って過量投与した場合には、その後の投与を中止し、出血傾向の増悪等十分に観察を行い、凝血能の変動に注意する。本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない。

適用上の注意

1. 調製方法
溶解後は速やかに使用すること。

2. 投与経路
点滴静注にのみ使用すること。

3. 投与速度
約30分かけて点滴静注すること（「用法・用量」の項参照）。

4. ゴム栓又はその一部がバイアル内に脱落することがあるので、プラスチック針（両頭針）は使用しないこと。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 健康成人
健康成人男性に本剤1,900U/人（0.3mg/人）を２時間かけて静脈内持続投与注）したとき、血漿中のトロンボモデュリン アルファは投与終了後にCmaxに達し、その後２相性で消失した（T1/2α約４時間、T1/2β約20時間）11）。薬物速度論的パラメータを以下に示す。

表　健康成人男性にトロンボモデュリン アルファを静注したときの薬物速度論的パラメータ

投与量：1,900U(0.3mg)
薬物速度論的パラメータ（４例の平均値±標準偏差）
Cmax（ng/mL）：121.75±5.16
AUCa)（ng・hr/mL）：3030.89±291.62
T1/2α（hr）：3.97±1.96
T1/2β（hr）：20.48±2.22
CLtot（mL/hr/kg）：1.52±0.25

a）時間０～無限大の値
(2) DIC患者
後期第２相臨床試験時の投与前、１日目投与終了時、６日目投与終了時、及び６日目投与後24時間（７日目）の血漿中濃度を測定したところ、各血漿中濃度は用量依存的な増加がみられ６日目投与終了時に最高濃度に達した後、６日目投与後24時間で低下した12）。各時点の血漿中濃度を以下に示す。

(3) 高齢者
65歳以上の高齢者では、非高齢者と比較してトロンボモデュリン アルファのクリアランスに統計学的に有意な低下（16％程度）がみられたが、投与量補正を必要とする程度のものではないと考えられた13）。

(4) 肝機能障害患者
肝機能障害患者においては、トロンボモデュリン アルファの動態に変化は認められなかった13）。

(5) 腎機能障害患者
腎機能障害患者においては、トロンボモデュリン アルファのクリアランスに低下（15％程度）が認められたが、投与量補正を必要とする程度のものではないと考えられた13）。

(6) 性差
トロンボモデュリン アルファの動態に性差は認められなかった13）。

2. 分布

(1) 血漿蛋白結合
＜参考＞
ラットに125I-トロンボモデュリン アルファを静脈内投与した際の放射能の溶出パターンをゲルろ過クロマトグラフィにより調べたところ、いずれの時点も血漿中には、未変化体と同じ溶出位置にのみ放射能ピークが検出されたことから、トロンボモデュリン アルファは血漿蛋白質との結合はほとんどないものと考えられた10）。

(2) 組織内分布
＜参考＞
ラットに125I-トロンボモデュリン アルファを静脈内急速投与した際の組織内放射能濃度は血漿で最も高く、肝臓、腎臓、脾臓等の組織はいずれも血漿中濃度の21％以下で、組織移行性は低かった。血球移行性も低く、測定したいずれの時点も血球移行率は5.3％以下であった。消失はいずれの組織も血漿とほぼ同様の減衰を示したことから、残留性は認められなかった10）。

3. 代謝
健康成人男性にトロンボモデュリン アルファを静脈内投与した試験において、投与終了後48時間までの尿中に、投与した量の54～74％のトロンボモデュリン アルファ（ELISAにて検出）が回収されたことから、静脈内投与されたトロンボモデュリン アルファはその多くが代謝を受けず、未変化体のまま尿中に排泄されるものと考えられた11）。

4. 尿中排泄
健康成人男性にトロンボモデュリン アルファ1,300U/人（0.2mg/人）を２時間かけて１日１回３日間反復点滴静注注）したところ、最終投与後48時間までに総投与量の73.6％が尿中に排泄された11）。

5. 薬物相互作用
後期第２相臨床試験において併用率の高かった（15％以上）薬剤（ファモチジン、フロセミド、フルコナゾール、アロプリノール等）についてそれらの併用によるトロンボモデュリン アルファの動態への影響を検討した結果、いずれもトロンボモデュリン アルファの動態には影響がないことが確