2.
授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。
〔授乳ラットに投与したとき、ペランパネル又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている。〕

小児等への投与

1.
低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない。〔臨床試験において使用経験はない。〕また、2歳以上12歳未満の小児に対する安全性は確立していない。〔国内臨床試験において使用経験はない。〕

2.
臨床試験において、小児(12歳以上)における易刺激性、攻撃性・敵意等の精神症状の発現割合が成人に比べて高くなることが示唆されているので、観察を十分に行うこと。〔「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照〕

過量投与

1.
徴候・症状

過量投与後にみられた主な症状は、精神状態変化、激越及び攻撃的行動であった。

2.
処置

過量投与の際の特異的な薬物療法はない。気道の確保・維持、適度の酸素負荷・換気、バイタルサインのモニタリング及び患者の臨床状態の観察を含む適切な支持療法、対症療法を行うこと。なお、腎透析によるクリアランスの促進は期待できない。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

その他の注意

1.
外国で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された(95％信頼区間：0.6-3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

2.
ラットを用いた身体依存性試験において、ペランパネル13.3～43.5mg／kg(摂餌量から換算)を混餌投与した際に、退薬症候が認められた。また、サルを用いた静脈内自己投与試験において、ペランパネル0.016～0.004mg／kgを漸減投与した際に、自己投与回数の増加(強化効果)が認められた。

3.
薬物の乱用経験のある外国人健康成人にペランパネル8～36mgを単回経口投与したとき、薬剤嗜好性、薬剤購入希望、多幸気分及び鎮静スコアの評価指標において、プラセボを投与したときと比較して大きな作用が認められた。ペランパネル24～36mgを投与したときに認められた作用は陽性対照(アルプラゾラム1.5～3mg、ケタミン100mg)と同程度であった。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与
日本人健康成人にペランパネル2～8mgを絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移を図に示し、薬物動態パラメータを表に示した。ペランパネルは単回経口投与後速やかかつほぼ完全に吸収され、初回通過効果はほとんど受けない。1),2)

図　健康成人に単回経口投与したときの血漿中濃度推移　(Mean+S.D.)

(表1参照)

(2) 反復投与
日本人健康成人にペランパネル2mgを1日1回14日間又は2mgを1日1回14日間経口投与後に4mgを1日1回14日間経口投与したときの、2mg及び4mg投与開始後14日における定常状態の薬物動態パラメータは次頁のとおりである。3)

(表2参照)

(3) 食事の影響(外国人データ)
健康成人24例にペランパネル1mgを絶食下及び摂食下単回経口投与したとき、摂食下では絶食下と比較しペランパネルのCmaxは40％低下し、tmaxは2時間遅延したが、AUC(0-t)は同様であった。4)

健康成人16例にペランパネル6mgを絶食下又は摂食下単回経口投与したとき、摂食下では絶食下と比較しペランパネルのCmaxは28％低下し、tmaxは3時間遅延したが、AUC(0-24h)は同様であった。5)

2. 分布
血漿蛋白結合率(in vitro 、ヒト血漿、濃度20～2000ng／mL)は95～96％であった。6)
(参考)
ラットにペランパネル(14C標識体)1mg／kgを単回経口投与したとき、組織中放射能濃度はほとんどの組織で投与1時間後に最高値を示し、投与1週間後までにほとんどの組織で定量下限未満となったが、大動脈では投与3週間後においても投与6時間後と同程度の放射能が検出された。ペランパネル又は代謝物が大動脈の主にエラスチンに共有結合したと考えられているが、結合したペランパネル由来の分子種は特定されていない。7)

3. 代謝
ペランパネルの主代謝経路はピリジン環、ベンゼン環、ベンゾニトリル環における酸化反応とそれに続く抱合反応である。酸化反応に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3Aである。ペランパネルは血中で主に未変化体として存在する。2)、8)

4. 排泄(外国人データ)
健康成人男性8例(24～49歳)に14C-ペランパネル約4mgを単回経口投与したとき、投与後768時間までに投与放射能の28％が尿中から、69％が糞中から回収された。2)

5. 高齢者
健康高齢者8例(65～76歳)にペランパネル2mgを絶食下単回経口投与したとき、ペランパネルのCmax、AUC(0-inf)及びt1/2の平均値はそれぞれ73.6ng／mL、3570ng・hr／mL及び110時間であった。(外国人データ)9)
プラセボ対照試験でペランパネル12mg／日までの用量を投与された日本人を含む12～74歳の患者(部分発作又は強直間代発作)を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスに年齢の有意な影響は認められなかった。10)

6. 肝機能障害患者(外国人データ)
軽度(Child-Pugh A群)及び中等度(Child-Pugh B群)の成人の肝機能障害患者それぞれ6例にペランパネル1mgを摂食下単回経口投与したとき、それぞれの被験者背景に対応する健康成人と比較して非結合型ペランパネルのAUC(0-inf)はそれぞれ81％及び228％増加、みかけのクリアランスは45％及び70％低下した。t1/2は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ306時間及び295時間、対照となる健康成人ではそれぞれ125時間及び139時間であり、肝機能障害患者で延長が見られた。重度(Child-Pugh C群)の