ech不良事件线电话1-888-835-2555。忠告妊娠女性关于对胎儿致畸胎性风险。
在临床试验中有生育能力女性中观察到无月经。不知道无月经的可逆性[见不良反应(6), 非临床毒理学(13.1)]。
男性患者
男性患者在与女性伴侣性交时而正在用ERIVEDGE胶囊治疗和末次剂量2个月后应使用避孕套和杀精子药，即使输精管切除术后，为避免胚胎或胎儿暴露于vismodegib。
8.7 肝受损
尚未确定Erivedge胶囊在肝受损患者中的安全性和有效性[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
尚未确定Erivedge胶囊在肾受损患者中的安全性和有效性[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在人中无药物过量资料。在临床试验中，ERIVEDGE胶囊是给予540 mg口服每天1次；每天150 mg和540 mg间暴露不增加。
11 一般描述
Vismodegib是一种刺猬[hedgehog, Hh]信号通路的抑制剂, 化学上被描述为2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide。分子式C19H14Cl2N2O3S。分子量421.30 g/mol和结构式为：
Vismodegib是一种结晶游离碱有pKa(吡啶阳离子)3.8，表现为白色至黄褐色粉。Vismodegib溶解度是pH依赖性在pH 7时为0.1 μg/mL和在pH 1时为0.99 mg/mL。分配系数(log P)为2.7。
每粒ERIVEDGE(vismodegib)为口服给药胶囊含150 mg vismodegib和下列无活性成分微晶纤维素，乳糖一水合物，十二烷基硫酸钠，碘伏，淀粉乙醇酸钠，滑石粉，和硬脂酸镁(非-牛)。胶囊壳含明胶，二氧化钛，红氧化铁，和黑氧化铁。黑色印墨水含虫胶和黑氧化铁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Vismodegib是一种刺猬[Hedgehog]通路的一种抑制剂。Vismodegib结合至和抑制Smoothened，涉及刺猬[Hedgehog]信号传导中的一种穿膜蛋白。
12.3 药代动力学
吸收
Vismodegib是一种高度通透性有低水溶解度化合物(BCS类别2)。Vismodegib的单次给药绝对生物利用度是31.8%。吸收是饱和的因在单次给药270 mg或540 mg vismodegib后缺乏剂量正比例性的证据。服用ERIVEDGE胶囊可不考虑进餐因为在稳态时vismodegib的全身暴露不受食物影响。
分布
Vismodegib的分布容积范围从16.4至26.6 L。在患者中Vismodegib血浆蛋白结合大于99%。Vismodegib结合至人血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白(AAG)和结合至AAG是饱和的。
代谢
大于98%的总循环药物-相关成分是母药。在人中vismodegib的代谢通路包括氧化，葡萄糖醛酸结合，和吡啶环裂解。在粪中回收的两个最丰富氧化代谢物是在体外重组CYP2C9和CYP3A4/5产生的。
消除
Vismodegib及其代谢物主要通过肝途径消除，在粪中回收给药剂量的82%和尿中回收4.4%。在连续每天1次给予Vismodegib后，估算的消除半衰期(t1/2)为4天和单次给药后为12天。
在特殊人群中药代动力学
肝受损：尚未研究肝受损对vismodegib全身暴露的影响。
肾受损：尚未研究肾受损对vismodegib全身暴露的影响。
群体药代动力学分析显示体重(范围：41-140 kg)，年龄(范围：26-89岁)，肌酐清除率(范围：30至80 mL/min)，和性别对vismodegib的全身暴露没有临床上意义的影响。
12.6 心脏电生理学
在60例健康受试者中的一项彻底的QTc研究，治疗剂量的ERIVEDGE对QTc间隔没有影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未用vismodegib进行致癌性研究。在大鼠中经口给予vismodegib 在100 mg/kg/day共26周(患者推荐人用剂量时全身暴露(AUC)约0.8倍)观察到毛母质瘤[Pilomatricoma](一种良性皮新生物).
在体外细菌回复突变(Ames)试验中Vismodegib不是致突变剂和在体外人外周血淋巴细胞人染色体畸变试验或在体内大鼠骨髓细胞微核试验中不是染色体断裂剂。
未曾进行研究评估vismodegib影响生育能力的潜能；但是，从在大鼠和犬中重复-给药毒理学研究资料表明在患者接受ERIVEDGE胶囊男性和女性生殖功能和生育能力可能受损。在大鼠中一项26-周毒理学研究，观察到在 ≥ 15 mg/kg/day(约≥0.3 times the AUC in患者在推荐人用剂量时)活动精子百分率相对减低。在犬中，在年幼动物中经口给予vismodegib共4周在 ≥ 50 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时AUC的约≥2倍)观察到退化的生殖细胞数目增加和精子减少症。在13-周和26-周毒理学研究在性成熟犬中在相似剂量未观察到相应发现。在雌性大鼠中经口给予vismodegib共26周在100 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时AUC约0.8倍)观察到黄体数减少。
13.2 动物毒理学
神经学效应特征为在大鼠中口服给予vismodegib共4周或更长在 ≥ 50 mg/kg/day (AUC约为患者推荐人用剂量时≥ 0.4倍)观察到肢或体震颤或抽搐。终止给药这些观察解决和不伴有显微镜下发现。
14 临床研究
在104例有或转移基底细胞癌(mBCC)(n = 33)或局部晚期BCC(laBCC)(n = 71)患者中进行一项单个，国际，单组，多中心，开放，2-队列试验。laBCC患者被要求有放疗后复发病变，除非放疗被禁忌或不适宜(如Gorlin 综合征；因为肿瘤位置或既往放疗累积剂量限制)，和其病变是或不能手术切除或手术切除会导致实质上畸形。患者接受150mg vismodegib每天口服直至疾病进展或不可接受毒性。
试验主要有效性结局测量是由一个独立评审机构(IRF)评估的客观反应率(ORR)。在mBCC队列中，按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)版本1.0评估肿瘤反应。在laBCC队列中，肿瘤反应评价包括外部可评估肿瘤的测量(包括瘢痕)和照片中溃疡的评估，目标病变的放射影像学评估(如合适)，和肿瘤活检。在laBCC 客观反应要求至少下列标准之一和缺乏对疾病进展任何标准：(1) 病变大小[最长直径(SLD)之和]目标病变用放射影像学评估从基线减小≥ 30%；(2)外部可见性目标病变尺寸SLD从基线缩小≥ 30%; (3)所有目标病变中溃疡完全解决。完全缓解被定义为客观反应(如上所述)无残留的BCC采样的肿瘤活检上. 疾病进展被定义为下面任何一种：(1)目标病变SLD从最低值增加≥ 20%(或放射学或外部可见尺寸)；(2)目标病变持续的新溃疡无愈合证据至少2周；(3)放射影像学评估或体检新病变; (4)按RECIST非-目标病变进展。
纳入104例患者中，96例患者被评价ORR。21%患者有Gorlin综合征诊断。可评 |
