糖醛酸代谢物对VEGFR-2效力显示比axitinib约低≥400-倍。
药物-药物相互作用
其它药物对INLYTA的影响：Axitinib主要在肝中被CYP3A4/5代谢。此外，axitinib的水溶性是pH依赖性，较高pH 导致较低溶解度，图1展示一种强CYP3A4/5抑制剂，一种强CYP3A4/5诱导剂，和一种抗酸药对axitinib药代动力学的影响[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1, 7.2)]。
INLYTA对其它药物的影响：在体外研究显示axitinib有抑制CYP1A2和CYP2C8的潜能。但是，axitinib与紫杉醇，一种CYP2C8底物的共同给药，在患者中不增加紫杉醇血浆浓度。
体外研究表明axitinib在治疗血浆浓度时不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或UGT1A1。在人肝细胞体外研究中表明axitinib不诱导CYP1A1。CYP1A2、或CYP3A4/5。
Axitinib在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一种抑制剂。但是，在治疗血浆浓度时INLYTA预计不抑制P-gp。
在特殊人群中药代动力学
儿童使用：在<18岁患者中尚未研究过INLYTA 。
图1.共同给药药物和肝受损对Axitinib药代动力学的影响
肝受损：在图1展示肝受损对axitinib药代动力学的影响[见剂量和给药方法(2.2), 警告和注意事项(5.11),和特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损：在590例健康志愿者和患者进行群体药代动力学分析(根据预先存在肾功能)，包括5例严重肾受损 (15 mL/min ≤CLcr <29 mL/min)，64例中度肾受损(30 mL/min ≤CLcr <59 mL/min)，和139例轻度肾受损(60 mL/min ≤CLcr <89 mL/min)。轻度至严重肾受损对axitinib的药代动力学没有有意义的影响。只得到1例有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用(8.7)]。
其他内源性因子：群体药代动力学分析表明年龄、性别、种族、体重、体表面积、 UGT1A1基因型、或CYP2C19基因型对axitinib的清除率无临床关联的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用axitinib进行致癌性研究。
Axitinib在一种体外细菌回复突变(Ames)试验中不是致突变剂和在体外人淋巴细胞染色体畸变试验中不是畸变剂。Axitinib 在体内小鼠骨髓细胞微核试验中有遗传毒性。
在人中INLYTA有损伤生殖功能和生育能力的潜能。在重复毒性研究中，在小鼠中≥15 mg/kg/剂口服给药每天2次(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约7倍)和在犬中≥1.5 mg/kg/剂口服给药每天2次(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约0.1倍)在雄性生殖道观察到睾丸/附睾发现(器官重量减轻，萎缩或变性，生精细胞数减低，精子减少或精子形状异常，精子密度和计数减低)。在小鼠和犬在≥5 mg/kg/剂(与小鼠和犬比较分别为患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约1.5或0.3倍)时雌性生殖道中的发现包括性成熟延迟体征，黄体减少或缺乏，子宫重量减轻和子宫萎缩。
在一项小鼠生育能力研究中，当经口服给药每天2次至雄性在任何测试剂量至50 mg/kg/剂给药后至少70天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约57倍)时axitinib不影响交配或生育能力率。在雌性小鼠中，观察到用axitinib治疗后至少15天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约10 倍)时在所有受试剂量减低生育能力和胚胎发育能力(≥15 mg/kg/dose口服给药每天2次)。
14 临床研究
在一项随机化，开放，多中心3期研究评价.INLYTA的安全性和疗效。with 晚期RCC患者(N=723)其疾病有进展对或后治疗用1种既往全身治疗，包括舒尼替尼[sunitinib]-，贝伐单抗[bevacizumab]-, 驮瑞塞尔[temsirolimus]-,或含细胞因子方案被随机化(1:1)接受INLYTA (N=361)或索拉非尼(N=362)。由盲态独立中央评审委员会评估无进展生存(PFS)。其它终点包括客观反应率(ORR)和总生存(OS)。
纳入本研究患者中，389例患者(54%)曾接受1次既往基于舒尼替尼治疗，251例患者(35%)曾接受1次既往基于细胞因子治疗(白介素-2或干扰素-α)，59例患者(8%)曾接受1次既往基于贝伐单抗治疗，和24例患者(3%)曾接受1次既往基于驮瑞塞尔治疗。INLYTA和索拉非尼组间基线人口统计指标和疾病特性关于年龄(中位数61岁)，性别(72%男性),，种族(75%白人，21%亚裔)，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(55% 0，45% 1)，和组织学(99%透明细胞)相似。
对终点PFS，INLYTA有超过索拉非尼统计显著性优点(见表3和图2)。OS中组间无统计显著差别。
图2. 独立评估(意向人群)无进展生存的Kaplan-Meier曲线。
16 如何供应/贮存和处置
INLYTA片供应如下：
1 mg片是红色膜衣，椭圆片一侧凹有“Pfizer”和另一侧“1 XNB”；得到80片瓶: NDC 0069-0145-01。
5 mg片是红色膜衣，三角形一侧凹有“Pfizer”和另一侧“5 XNB”；得到60片瓶:: NDC 0069-0151-11.
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP 控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA批准的患者说明书。
17.1 高血压
劝告患者INLYTA治疗时可能发生高血压和that 血压治疗时应常规监视血压[见警告和注意事项(5.1)]。
17.2 动脉/静脉血栓栓塞事件
劝告患者INLYTA治疗是曾发生动脉和静脉血栓栓塞事件和他们经受症状提示血栓栓塞事件告知其医生 [见警告和注意事项(5.2, 5.3)]。
17.3 出血
劝告患者INLYTA可能增加出血风险和任何出血发作及时告知医生[见警告和注意事项(5.4)]。
17.4 胃肠道疾病
劝告患者INLYTA治疗时可能发生胃肠道疾病如腹泻，恶心，呕吐，和便秘并如经受持续或严重腹痛立即寻求医疗关注因服用INLYTA患者曾报道胃肠道穿孔和瘘管病例[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6.1)]。
17.5 异常甲状腺功能
劝告患者INLYTA治疗时可能发生甲状腺功能异常和如发生甲状腺功能异常的症状告知医生[见警告和注意事项(5.6)]。
17.6 伤口愈合并发症
劝告患者如有未愈合伤口或如有预定手术告知其医生[见警告和注意事项(5.7)]。
17.7 可逆性后部白质脑病综合征
劝告患者如有神经功能变坏(头痛，癫痫发作，昏睡，混乱，失明和其他视觉和神经紊乱)与RPLS一 |
