危害。
雌性小鼠交配前和直至妊娠第一周经口给予每天2次axitinib，在所有受试剂量(≥15 mg/kg/剂约为患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的10倍)引起植入后丢失增加。在胚胎-胎鼠发育毒性研究，妊娠小鼠在器官形成阶段期间经口接受剂量0.15，0.5和1.5 mg/kg/剂axitinib每天2次。在在1.5 mg/kg/剂(约为患者推荐起始剂量AUC的0.5倍)缺乏母体毒性时观察到胚胎-胎鼠毒性包括畸形(腭裂)和在≥0.5 mg/kg/剂(患者推荐起始剂量AUC的约0.15倍骨骼骨化的变异。
8.3 哺乳母亲
不知道axitinib是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为婴儿来自INLYTA严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止t药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾研究在儿童患者中的INLYTA安全性和疗效。
在未成熟小鼠和犬中经口给予axitinib每天2次共1个月或更长观察到骨和牙齿毒性。在小鼠和犬≥15 mg/kg/剂(分别为推荐起始剂量患者全身暴露(AUC)的约6和15倍)时在骨中效应由生长板增厚组成。小鼠经口给予axitinib每天2次≥5 mg/kg/剂(推荐起始剂量时患者AUC的约1.5倍观察到生长中门牙中异常(包括龋齿，牙合和牙齿破坏和/或缺失)。尚未在幼年毒物中评价在儿童患者关注的其它潜在毒性。
8.5 老年人使用
在一项对照临床研究中用INLYTA治疗有RCC患者，123/359例(34%)用INLYTA治疗患者是≥65岁。尽管不能除外有些较老年隔天敏感性较高，未观察到≥65岁和较年轻患者间的INLYTA安全性和有效性总体差别。
在老年患者中无需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
8.6 肝受损
在一项专门肝受损试验，有基线轻度肝受损(Child-Pugh类别A)受试者和基线中度肝受损较高受试者(Child-Pugh类型B)与正常肝功能受试者比较单剂量INLYTA后全身暴露相似。
当给予INLYTA至轻度肝受损患者(Child-Pugh类型A)起始剂量无需调整。当给予INLYTA至有中度肝受损 (Child-Pugh类型B)患者建议起始剂量减低[见剂量和给药方法(2.2), 警告和注意事项(5.11),和临床药理学(12.3)]。
未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类型C)受试者中研究INLYTA。
8.7 肾受损
未进行专门对axitinib肾受损试验。根据群体药代动力学分析，未观察到有预先存在轻度至严重肾受损(15 mL/min ≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)患者中axitinib清除率显著差别[见临床药理学(12.3)]。对预先存在轻度至严重肾受损患者无需调整起始剂量。有终末期肾病(CLcr <15 mL/min)患者应谨慎使用。
10 药物过量
对INLYTA过量无特异性治疗。
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，1例患者不经意地接受20 mg每天2次共4天和经受头晕(1级)。
在用INLYTA临床剂量发现研究，接受开始剂量10 mg每天2次或20 mg每天2次受试者经受不良反应包括高血压，伴高血压癫痫发作，和致命性咯血。.
在怀疑过量情况中。INLYTA 应被制止和开始支持医护。
11 一般描述
INLYTA(axitinib)是一种激酶抑制剂. Axitinib有化学名N-methyl-2-[3-((E)2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide. 分子式C22H18N4OS和分子量 386.47 Daltons. 化学结构为：
Axitinib是一种白色至浅黄色粉末有pKa为4.8。在水介质中axitinib溶解度范围跨度pH 1.1至pH 7.8是超过0.2 μg/mL。分配系数(正辛醇/水)是3.5。
INLYTA以红色，膜包衣片含或1 mg或5 mg axitinib与微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和Opadry® II 红 32K15441为无活性成分在一起供应。Opadry II红32K15441膜包衣含乳糖一水合物，HPMC 2910/羟丙甲纤维素15cP，二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁红。red iron oxide
12 临床药理学
12.1 作用机制
Axitinib曾显示在治疗血浆浓度时抑制酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1，VEGFR-2，和VEGFR-3。这些受体与病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展中有牵连。在体外和小鼠模型中axitinib抑制VEGF-介导内皮细胞增殖和生存。肿瘤异种移植小鼠模型中Axitinib显示抑制肿瘤生长和VEGFR-2的磷酸化。.
12.2 药效动力学
在一项5例健康受试者随机化，单盲，两因素交叉研究中评价在缺乏和存在400 mg酮康唑单剂量口服INLYTA(5 mg)对QTc间期的影响。至给药后3小时未检测到与安慰剂平均QTc间期(即，>20 ms) 巨大变化。但是，不能除外平均QTc 间期小的增加 (i.e., <10 ms) 。
12.3 药代动力学
来自健康受试者和癌症患者中17项试验合并资料的群体药代动力学分析。一个有一级吸收和滞后时间的二房室处置模型适当地描述axitinib-时间图形。
吸收和分布：单次口服5-mg剂量给药后，中位Tmax范围从2.5至4.1小时。根据血浆半衰期，预计稳态是给药后2至3天内。在5 mg每天2次axitinib给药与单剂量给药比较导致约积蓄1.4-倍。在1-mg至20-mg剂量范围内稳态，axitinib表现接近线性药代动力学。口服5 mg 剂量后axitinib的平均绝对生物利用度为58%。
与过夜空腹比较，与与中度脂肪餐给予INLYTA导致AUC较低10%和高脂肪高热烈餐导致AUC较高19%。 INLYTA可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
Axitinib是与人血浆蛋白高度结合(>99%)优先结合至白蛋白和与α1-酸性糖蛋白中度结合。In with 晚期RCC患者(n=20)，在进食转台5 mg每天2次剂量，Cmax和AUC0-24几何均数(CV%)分别是27.8(79%) ng/mL和265 (77%)ng.h/mL。清除率和表观分布容积的几何均数(CV%)分别是38 (80%) L/h和160 (105%) L。
代谢和消除：NLYTA的血浆半衰期范围从2.5至6.1小时。Axitinib主要在肝中被CYP3A4/5和较低程度被CYP1A2，CYP2C19，和UGT1A1代谢。口服给予5-mg放射性剂量axitinib后，在粪中回收约41%的放射性和在尿中回收约23%。未变化axitinib，占剂量的12%，是在粪中主要的被鉴定组分。在尿中未检测到未变化axitinib；尿中羧酸和二甲基亚砜代谢物占主要放射性。在血浆中，N-葡萄糖醛酸代谢物代表主要放射性成分(循环放射性的50%)和未变化axitinib和二甲基亚砜代谢物各约占循环放射性20 。
在体外二甲基亚砜和N-葡萄 |
