物研究评价CUVITRU的致癌性或致突变性效应或它对生育力影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
进行动物研究评价CUVITRU的可能毒性。
在一项在微型猪中局部耐受性研究，50 mL的CUVITRU被皮下给予至麻醉的微型猪。在这项研究皮下给予CUVITRU被很好耐受。
在兔局部耐受性研究中，局部皮下给予2.5 mL/kg的CUVITRU后观察到轻度至中度炎症反应。这些反应被认为是动物对人IgG制剂的动物的免疫响应的结果和因此模型特异性和对临床局部耐受性评估轻微相关性。
14 临床研究
北美研究
在北美进行的一项前瞻性，开放，非对照，多中心临床研究确定在77例有PI成年和儿童受试者中CUVITRU疗效，耐受性和PK。在53例年龄16岁或以上成年，6例年龄12至<16岁青少年，和15例年龄2至<12岁儿童确定疗效。CUVITRU被给予至74例受试者有一个均数剂量222 mg/kg/周 ± 71 mg/kg/周共中位治疗时间380.5天(范围：30 – 629天)和一个均数(± SD) 413.1 ± 116.5天。年龄组间治疗中位时间没有显著变化。对CUVITRU总暴露为83.70受试者-年和4327次输注。
初始地受试者接受免疫球蛋白10%静脉地(IGIV)每3或4周在一个每月剂量等同于接受以前至研究共13周。研究的部分1的目的是确定IGIV给药后总IgG的AUCIV。在研究的部分2中，受试者接受CUVITRU皮下地在一个IGIV剂量145%的被调整剂量。部分2的目的是确定每周CUVITRU给药后总IgG的AUCSC和计算在部分3中将使用的调整剂量。通过比较部分1对头15例完成部分2的受试者的AUCSC与AUCIV，0-τ[τ](吧标准化至1周)被评估剂量调整系数是IGIV 10%剂量的145%。完成部分1受试者在得到这个评估后，直接地进入部分3。在研究的部分3中，受试者在被调整剂量每周治疗共12周。对部分1和部分3的血清IgG谷水平比值被比较以期望在部分2中被测定的谷水平以确定个体为部分4对每例受试者的个体地采用剂量。在研究的部分4中，受试者被用CUVITRU在个体地采用剂量共40周。部分4期间，进行另外药代动力学评估。随访受试者或按 by 日记系统或按研究者发生在每个研究部分每次输注后3-5天以记录不良事件。不良事件用受试者的电子日记本[eDiary]评估 – 所有受试者接受电子日记本 平板计算机[tablet]不断地记录家庭治疗，不良事件，和他们发生的另外信息。
在一个78-岁当接受CUVITRU时有特异性抗体缺陷和过敏性支气管肺曲霉菌病受试者报告一种急性严重的细菌性感染(ASBI)肺炎。CUVITRU治疗期间ASBIs的年率的点估计值为0.012(99% CI的上限：0.024)。ASBIs的这个年率是较低于1.0 ASBIs/年(p<0.0001)，指定的阈值为提供疗效实质性证据。
表10中总结了用CUVITRU皮下治疗期间受试者感染和伴随事件的摘要。
在这项临床研究中，跨越所有年龄组，中位最大输注速率为60 mL/hr/部位。在完成的CUVITRU输注的57.3%(2480/4327)实现这个输注速率。儿童受试者(2岁至<16岁)中28.6%(6/21)实现CUVITRU输注速率60 mL/h/部位，在成年(16岁和以上)实现88.7%(47/53)和所有受试者中71.6%(53/74)实现。超过半数CUVITRU输注(2393/4327)，每部位被输注容积30至39 mL(1096/4327输注)或40至49 mL(1297/4327输注)。对320/4327的CUVITRU输注，被输注的容积60 mL/部位或以上。输注参数导致每次CUVITRU给药在中位2个输注部位(范围：1至4)。跨越所有年龄，CUVITRU治疗期间，84.9%(3662/4314)的输注被给予用1个输注部位(18.5%；798/4314)或2个输注部位(66.4%；2864/4314)。输注的中位时间是小于1小时(0.95 h；范围：0.2-6.4小时)。所有治疗阶段期间，99.8%的输注被完成没有为耐受性原因减少，中断，或终止。成年和儿童受试者间输注特征没有显著差别。
研究自始至终，利用儿童生活品质量表问卷[Quality of Life Inventory™(PEDS-QL)questionnaire[14](儿童受试者)或自给药的SF-36调查[self-administered SF-36 survey[15]](成年受试者)评估健康相关生活质量。对年龄组2至4和5至7岁分开(PEDS-QL，观察者：双亲)分析生活质量，8至 12和13岁(PEDS-QL，观察者：受试者)和14岁和以上(SF-36，观察者：受试者)。利用生活质量指数问卷(LQI)[16,17]测量治疗满意和对药物治疗满意问卷(TSQM-9)[18]。对年龄组2岁至12岁(观察者：双亲)和年龄组13岁和以上(观察者：受试者) LQI被评估在三个域：治疗干预，治疗-相关问题和治疗设置。在受试者年龄2至12岁(观察者：双亲)和13岁和以上(观察者：受试者)被评估TSQM-9在3个域：疗效，方便性和全面满意。对仪器的选定域计算静脉研究部分和皮下20%研究部分时评分间差别，见表11。
欧洲研究
在欧洲16个地点中进行一项前瞻性，开放，非对照，多中心研究在有PI受试者年龄2岁和以上在筛选时评价CUVITRU的疗效，安全性，耐受性，和PK参数。研究由2部分组成。在研究部分1中，受试者被用IGSC 16%治疗共12周或用IGIV 10%治疗共13周。给药，剂量频数，和剂量是依赖于前-研究治疗. 但是，剂量范围必须是0.3-1.0 g/kg BW/4周内。
部分2研究期间，受试者接受每周CUVITRU输注共51周在研究部分1时所用剂量，必要时调整至一个每周等同剂量。研究部分1结束前进行PK评估和2年龄≥12岁受试者研究部分后约5个月。对较年轻受试者(年龄2至<12岁)仅评估IgG谷水平以避免多次抽血。CUVITRU谷水平的几何均数为827 mg/dL[95% CI：748-913]。从研究每个部分期间测量的免疫球蛋白G(IgG)的水平计算对CUVITRU人和群体PK参数。
CUVITRU被给予是在相同每周-等同剂量如以前使用IG产品(均数(± SD)剂量：0.125 ± 0.042 g/kg/周)。在PI受试者年龄≥2岁这个剂量给予的CUVITRU是显示有效。
在一例12-年岁受试者有一个更严重形式的低丙球蛋白血症(XLA)同时接受CUVITRU报告一个急性严重的细菌性感染(ASBI)肺炎。CUVITRU治疗期间ASBIs的年率的点估计值为0.022(CI的99%上限：0.049)。这个ASBIs年率是较低于1.0 ASBIs/年,(p<0.0001)，指定的阈值为提供疗效的实质证据。
表12中总结了受试者在EU研究用CUVITRU皮下治疗期间感染和伴随事件的摘要。
15 参考资料
1. Orange JS, Hossny EM, Weil |
