性。
肝受损： 在有肝受损患者中未进行KYPROLIS的药代动力学研究。[见警告和注意事项(5.7)].
肾受损： 一项43例多发性骨髓瘤患者中进行药代动力学研究，患者有不同程度肾受损并按其肌酐清除率(CLcr)被分类为以下组别：正常功能(CLcr > 80 mL/min，n = 8)，轻度受损(CLcr 50–80 mL/min，n = 12)，中度受损(CLcr 30–49 mL/min，n =8)，严重受损(CLcr < 30 mL/min，n = 7)，和慢性透析(n = 8)。KYPROLIS被历时2至10分钟静脉给予，连续两天，每周共3周(第1，2，8，9，15,和16天)，接着是每28天12天休息期。患者接受初始剂量15 mg/m2，如在疗程1中15 mg/m2 被很好耐受，在疗程2开始可能被递增至20 mg/m2。在这项研究中，肾功能状态对单次或重复剂量给药后carfilzomib的清除率或暴露无影响[见特殊人群中使用(8.6)]。
细胞色素P450： 一项在体外研究中用人肝微粒体，carfilzomib显示对人细胞色素CYP3A4/5适度的直接和时间依赖性抑制性效应。在体外研究表明在培养的新鲜人肝细胞中carfilzomib不诱导人CYP1A2和CYP3A4。在carfilzomib的总体代谢中细胞色素P450-介导机制起次要作用。一项17例患者临床试验用口服咪达唑仑[midazolam]作为一种CYP3A探针证实咪达唑仑的药代动力学不受同时carfilzomib给药影响。预计KYPROLIS不抑制CYP3A4/5活性和/或影响对CYP3A4/5底物的暴露。
P-gp: Carfilzomib is a P-糖蛋白(P-gp) substrate和showed marginal inhibitory effects on P-gp in a Caco-2 单层系统. Given that KYPROLIS is administrated 静脉和被广泛代谢，the 药代动力学 profile of KYPROLIS is unlikely to be affected by P-gp抑制剂或诱导剂.
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育力受损
尚未用carfilzomib进行致癌性研究。
在外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验Carfilzomib是染色体断裂剂。在体外细菌回复突变(Ames)试验Carfilzomib不是致突变剂和在体内小鼠骨髓微核试验不是染色体断裂剂。
尚未用carfilzomib进行生育能力研究。在大鼠28天重复给药和猴毒性研究或在大鼠6个月和猴9个月慢性毒性研究期间未注意到对生殖组织的影响.
13.2 动物毒理学和/或药理学
猴单次静脉推注剂量carfilzomib在3 mg/kg (根据体表面积为人推荐剂量27 mg/m2的约1.3倍经受低血压，心率增加，和血清肌钙蛋白T 水平增高。大鼠中重复静脉推注给予carfilzomib在≥ 2 mg/kg/剂量和在猴中用临床上使用相似的方案2 mg/kg/剂量导致由于心血管发生毒性(心衰，心纤维化，心包积液，心出血/退行性变)，胃肠道(坏死/出血)，肾(肾小球性肾病，肾小管坏死，功能不全)，和肺(出血/炎症)系统。在大鼠中剂量2 mg/kg/剂根据体表面积为人推荐剂量27 mg/m2的约一半。根据体表面积在猴中剂量2 mg/kg/剂是约等于人推荐剂量。
14 临床研究
14.1 复发多发性骨髓瘤
在一项单组，多中心临床试验中评价KYPROLIS的安全性和疗效。纳入266例复发多发性骨髓瘤患者至少接收两种既往治疗(包括硼替佐米和沙利度胺和/或来那度胺[lenalidomide])。患者被纳入试验其疾病有对最近治疗少于或等于25%反应或期间或对最近治疗的60天内有疾病进展。总胆红素水平 ≥ 2 × 正常上限(ULN)；肌酐清除率< 30 mL/min；纽约心脏协会类别III至IV充血性心衰；症状性心肌缺血；最近6个月内心肌梗死；3或4级外周神经病，或有疼痛的2级周围神经病；获得性感染需要治疗；和胸腔积液患者被排除试验外。
每周连续2天历时2至10分钟静脉给予KYPROLIS共三周，接着12-天休息期(28-天治疗周期)，直至疾病进展，不能接受毒性，或最大12个疗程。患者在第一疗程接收各剂量20 mg/m2 ，和27 mg/m2 在随后疗程。为减低发热，寒颤，寒冷，呼吸困难，肌肉痛，和关节痛的发生率和严重性，所有KYPROLIS给药在首次剂量递增(27 mg/m2)疗程时前口服或通过静脉输注给予地塞米松4 mg。如果这些症状在随后疗程再次出现，再次地塞米松预先给药(4 mg口服或静脉)。
开始中位疗程数为四。
主要终点是有独立评审委员会用国际骨髓瘤工作组标准评估总体反应率(ORR)。ORR (严格完全缓解[sCR] + 完全缓解[CR] + 非常好部分缓解[VGPR] + 部分缓解[PR])为22.9% (95% CI: 18.0，28.5) (N = 266) (见表6)。中位缓解时间(DOR)为7.8 个月(95% CI：5.6，9.2)。
16 任何供应/贮存和处置
16.1 任何供应
注射用KYPROLIS (carfilzomib)以一个个体化纸盒单次使用小瓶含剂量60 mg的carfilzomib为白色至灰白色冻干饼或粉供应。
• NDC 76075-101-01，60 mg carfilzomib每小瓶
16.2 贮存和处置
未开封小瓶应准存在冰箱(2°C至8°C; 36°F至46°F)。保留在原包装避光保护。
17 患者咨询资料
用KYPROLIS治疗前与患者讨论以下：
指导患者如患者发生以下任何症状联系其医生：发热，寒冷，寒颤，胸痛，咳嗽，或脚或腿肿胀。
忠告患者KYPROLIS 可能引起疲乏，眩晕，昏晕，和/或血压下降，忠告患者如他们经受任何这些症状不要驾驶或操作机械。
忠告患者用KYPROLIS治疗期间他们可能经受气短(呼吸困难)。这个最常发生在给药后一天内。忠告患者如他们经受气短联系其医生。
与患者商讨避免脱水，因为患者接受KYPROLIS治疗可能经受呕吐和/或腹泻。指导患者如果他们经受眩晕，头晕，或昏厥的症状求医。
与有生育潜能妇女商讨用KYPROLIS治疗期间使用有效避孕措施预防妊娠。忠告患者如她在治疗期间成为妊娠，立即联系医生。忠告患者当妊娠或哺乳时不要服KYPROLIS治疗。如患者治疗后想要再次开始哺乳，劝她与其医生讨论适当时间。
劝患者与其医生讨论在开始用KYPROLIS治疗当前服用任何药物或用KYPROLIS治疗期间开始用任何新药物。 |
