同时败血症和肾功能恶化的死亡[见剂量和给药方法(2.4)]。
外周神经病
在纳入临床试验患者中14%发生外周神经病(包括周边感觉神经病和周边运动神经病的所有事件)。在1%患者中发生3级外周神经病。在< 1%患者中发生严重外周神经病事件，导致< 1%患者减低剂量和< 1%患者终止治疗。建议中断或终止治疗[见剂量和给药方法(2.4)]。
疱疹病毒感染
报道2%患者中带状疱疹再激活。对带状疱疹病毒感染史患者考虑抗病毒预防。
7 药物相互作用
Carfilzomib主要通过肽酶和环氧化物水解酶活性被代谢，和其结果carfilzomib的药代动力学图形可能不受同时给予细胞色素P450抑制剂和诱导剂的影响。预计Carfilzomib不影响其他药物的暴露[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)].
应劝告生殖潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为妊娠。根据其作用机制和在动物中发现，当给予妊娠妇女KYPROLIS时可能致胎儿危害。在怀孕兔中在剂量低于接受推荐剂量患者Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。如妊娠期间使用KYPROLIS，或如患者在服用此药时成为妊娠，应告知患者对胚胎的潜在危害。
在器官形成期Carfilzomib被静脉给予怀孕大鼠和兔，在大鼠中剂量0.5，1，和2 mg/kg/day和在兔中0.2，0.4，和0.8 mg/kg/day。在任何被试验剂量Carfilzomib不是致畸胎剂。在兔中，在剂量 ≥ 0.4 mg/kg/day植入前丢失增加和在母体毒性剂量0.8 mg/kg/day，早期再吸收和植入后丢失增加和胎畜体重减轻。根据体表面积在兔中剂量0.4和0.8 mg/kg/day分别是在人中推荐剂量27 mg/m2的约20%和40%。
8.3 哺乳母亲
不知道KYPROLIS是否排泄至人乳汁中。因为许多药物排泄至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自KYPROLIS潜在的严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定Kyprolis在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
KYPROLIS的研究中，未观察到小于65岁和65岁和以上患者间安全性和疗效临床上有意义的差别。
8.6 肾受损
在一项2期试验在有正常肾功能和有轻度，中度，和严重肾受损患者和进行慢性透析患者中评价KYPROLIS 的药代动力学和安全性。患者平均被治疗5.5疗程，疗程1用KYPROLIS剂量15 mg/m2，疗程2为20 mg/m2，和疗程3和以上为27 mg/m2。KYPROLIS的药代动力学和安全性不受基线肾受损程度影像，包括用透析患者。因为尚未研究KYPROLIS浓度的透析清除率，应在透析操作后给予药物[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
尚未在基线肝受损患者中评价KYPROLIS的安全性，疗效和药代动力学。KYPROLIS临床试验排除以下实验室数值患者：ALT/AST 3 × 正常上限(ULN)和胆红素 2 × ULN[见临床药理学(12.3)]。
8.8 心脏受损
对临床试验有纽约心脏协会III和IV类别心衰患者是不合格的、尚未评价这个人群中的安全性。
10 药物过量
对KYPROLIS药物过量无已知特异性抗毒物。药物过量事件中，监视患者和提供适当支持性护理。
11 一般描述
注射用KYPROLIS(carfilzomib)是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。KYPROLIS是一种无菌，白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。每小瓶KYPROLIS含60 mg的carfilzomib，3000 mg 磺丁基醚 β-环糊精，57.7 mg 枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。
Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。Carfilzomib的化学名是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide。Carfilzomib结构如下：
Carfilzomib是一种结晶物质分子量719.9。分子式为C40H57N5O7。Carfilzomib是实际上不溶于水，和在酸性条件非常轻微溶解。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。在动物中，carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。
12.2 药效动力学
当在首次剂量后1小时测定血液时，静脉给予carfilzomib导致蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制。在疗程1的第1天，在15 mg/m2剂量时外周血单核细胞(PBMCs)中蛋白酶体抑制范围从79%在89%，和在20 mg/m2时从82%至83%。此外，在20 mg/m2 carfilzomib给药导致免疫蛋白酶体的LMP2和MECL1亚单位抑制范围分别为从26%至32%和41%至49%。每周给予Carfilzomib首次给药后，蛋白酶体抑制维持≥ 48小时。
12.3 药代动力学
吸收： 单次静脉剂量27 mg/m2后Cmax和AUC分别为4232 ng/mL和379 ng▪hr/mL。重复剂量15和20 mg/m2 carfilzomib后，疗程1第1和15或16天全身暴露(AUC)和半衰期相似，提示无全身carfilzomib积蓄。在20和36 mg/m2剂量间，暴露存在依赖剂量增加。
分布： 20 mg/m2剂量carfilzomib平均稳态分布容积是28 L。当在体外试验，跨越0.4至4微克分子浓度范围carfilzomib与人血浆蛋白的结合平均 97%。
代谢： Carfilzomib被迅速和广泛地代谢。在人血浆和尿中测得的主要代谢物，和在体外被人肝细胞生成，是carfilzomib的多肽片段和二醇，提示肽酶裂解和环氧化物水解是代谢的主要途径。细胞色素P450-介导机制在carfilzomib代谢总体中起次要作用。代谢物无已知的生物学活性。
消除： 静脉给予剂量 ≥ 15 mg/m2后，carfilzomib被迅速从全身循环清除，疗程1第1天半衰期≤ 1小时。全身清除率范围从151 to 263 L/hour，和超过肝血流，提示carfilzomib是大部分肝外清除。尚未确定在人中carfilzomib的消除途径特点。
年龄： 在154例患者已接收IV剂量20 mg/m2疗程1(第1天)首次剂量后群体药代动力学数据的分析显示< 65岁和≥ 65岁患者间暴露无临床意义差别。
性别： 在群体药代动力学研究中男性和女性患者间平均剂量归一化AUC和Cmax值有可比 |
