5.
動物実験（マウス）において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている8）。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。

6.
本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。

7.
関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、8mg/kg投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重100kgを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における1回投与量の上限は800mgとされている。

8.
関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。

注4）本剤では承認外である。

薬物動態

関節リウマチ患者での薬物動態

(1) 単回投与試験9）
関節リウマチ患者を対象にトシリズマブ81mg又は162mgを腹部に皮下投与した。血清中トシリズマブ濃度推移を図1、薬物動態パラメータを表1に示した。

図1　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ単回皮下投与後の血清中濃度推移（平均値＋SD）
（81mg投与群：n=8、162mg投与群：n=12又は8（投与後17日目のみ））

(2) 反復投与試験10）
関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）及びトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）の24週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図2に示した。初回投与24週後の血清中トシリズマブ濃度は10.6±7.8μg/mL（皮下投与群、平均値±SD）及び12.4±7.9μg/mL（点滴静注群）であった。

図2　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±SD）
（皮下投与群：n=141、点滴静注群：n=147（24週時））
薬物動態の表

表1　単回投与時の薬物動態パラメータ

 

（平均値±SD、N.A.：算出せず、#：n=11）
注5）トシリズマブの体内動態は非線形性であり、血清中トシリズマブ濃度が低下した消失速度が速い相での消失半減期を算出した。
※ 本剤の承認用量は1回162mgを2週間隔で皮下注射である（【用法・用量】の項参照）。

臨床成績

1. 第III相二重盲検並行群間比較試験11）
1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）又はトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）を24週間投与する二重盲検比較試験（非劣性試験）を実施した。二重盲検比較試験終了後、162mg/2週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は以下のとおりであった。

(1) 症状の緩和（点滴静注用製剤との比較）
初回投与24週後のACR基準#120％、50％及び70％改善頻度を下記の表2に示す。ACR基準20％改善頻度は、皮下投与群で79.2％であったのに対し、点滴静注群で88.5％であった。（群間差注6）：-9.4％、95％信頼区間：-17.6％、-1.2％、非劣性の限界値：-18％）

(2) 長期投与による症状の緩和
本剤の非盲検下での継続投与（例数：147例#2）において、初回投与72週後でのACR基準#120％、50％及び70％改善頻度はそれぞれ89.1％、73.5％及び56.5％であった。
#1 アメリカリウマチ学会（ACR）の臨床的改善の評価基準
#2 本試験にて皮下投与群に割付けられ初回投与72週後に有効性評価できた症例

2. 海外第III相二重盲検並行群間比較試験12）
1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、DMARD併用下でトシリズマブ162mg/2週皮下注（例数：437例）又はプラセボ（例数：219例）を24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

(1) 症状の緩和
初回投与24週後のACR基準20％改善頻度は、プラセボ群31.5％に対し、本剤投与群で60.9％と有意に高かった（P＜0.0001）。

(2) 関節の構造的損傷の防止
投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified Sharp Score）で評価した結果、Totalスコアにおいて、プラセボ群で1.23悪化したのに対して、本剤投与群は0.62であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（P＝0.0149、van Elteren解析）。

3. （参考