表5　キャッスルマン病患者における反復投与時の薬物動態パラメータ

 (例数：26-28、平均値±SD)

臨床成績

1. 関節リウマチ

(1) 第III相二重盲検比較試験16)
メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート8mg/週＋トシリズマブプラセボ(プラセボ群)及びメトトレキサートプラセボ＋トシリズマブ8mg/kg/4週(本剤投与群)を24週間投与した二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

1) 症状の緩和
最終観察時のACR基準＃120％改善頻度は、プラセボ群25.0％に対し、本剤投与群で80.3％と有意に高かった(P＜0.001)。
＃1：アメリカリウマチ学会(ACR)の臨床的改善の評価基準
（表1）

2) 日常生活動作(ADL)の改善
投与前から最終観察時までの日常生活動作(ADL)の改善をMHAQスコア(活動制限と介護の必要性等を評価する指標)で評価した結果、プラセボ群0.01に対し、本剤投与群で0.32と有意に改善した(P＜0.001)。なお、MCID(minimum clinically important differences)として定義される0.22を超えて改善を示した症例は、プラセボ群34.4％に対し、本剤投与群で67.2％であり、本剤投与群で有意に多かった(P＜0.001)。

(2) 第III相無作為割付群間比較試験17)
DMARDあるいは免疫抑制剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ8mg/kg/4週投与又は既存治療（DMARDあるいは免疫抑制剤の治療）を52週間継続する無作為割付群間比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

関節の構造的損傷の防止
投与前から52週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア(Modified Sharp Score)で評価した結果を下表に示す。Totalスコアにおいて、既存治療で6.12悪化したのに対して、本剤投与群は2.34であり、有意に関節破壊の進行が抑制された(P＝0.001)。
（表2）

2. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎18)
多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者19例を対象に、トシリズマブ8mg/kgを4週間隔で3回投与した。最終観察時のJIA基準＃230％、50％、70％改善頻度はそれぞれ、94.7％、94.7％、57.9％であり、原疾患の著明な改善が認められた。
＃2：Giannini等19)により提唱された若年性特発性関節炎(JIA)に対する薬効評価であり標準的な評価基準

3. 全身型若年性特発性関節炎20)

第III相試験
全身型若年性特発性関節炎患者56例を対象としてトシリズマブ8mg/kgを2週間隔で3回反復投与するオープン期間にて、JIA基準＃230％以上の改善を示し、かつCRPが0.5mg/dL未満に改善した解析対象患者43例を対象に、二重盲検比較試験にてトシリズマブ群20例あるいはプラセボ群23例として2週間隔で6回投与し、JIA基準30％以上の改善、かつCRPが1.5mg/dL未満の改善の維持率及び維持期間を比較した。その結果、トシリズマブ群の効果維持率は80.0％であり、プラセボ群(17.4％)に比べて有意に高かった(P＜0.001)。また、効果維持期間もトシリズマブ群の方がプラセボ群に比べて有意に長かった(P＜0.001)。
＃2：Giannini等19)により提唱された若年性特発性関節炎(JIA)に対する薬効評価であり標準的な評価基準

図　効果維持率の推移(Kaplan-Meier曲線)

4. キャッスルマン病

(1) 第II相試験21)

1) 第一段階
キャッスルマン病患者7例を対象として同一患者内での漸増法