肝。在所有剂量水平牙异常和变白以及影响对骨包括矿物质含量和密度减低，骨骺肥厚，和骨皮质减少。由于死亡率的高水平在2 mg/kg剂量水平没有评估恢复(根据体表面积临床剂量60 mg约0.32倍)。在低剂量水平，对骨参数影响是部分地解决但对肾和附睾/睾丸影响治疗停止后持续。
8.5 老年人使用
在3期研究中，41%用CABOMETYXRCC的治疗患者为年龄65岁和以上，和8%为年龄75和以上。老年人和年轻患者间未观察到安全性和疗效差别。
8.6 肝受损
在有轻度至中度肝受损患者中曽观察到对卡赞替尼暴露增加。在有轻度(Child-Pugh评分(C-P)A)或中度(C-P B)肝受损患者减低CABOMETYX剂量。建议在有严重肝受损患者不使用CABOMETYX[见剂量和给药方法(2.2)，和临床药理学(12.3)].
8.7 肾受损
在有轻度或中度肾受损患者中无需剂量调整，没有在有严重肾受损患者用CABOMETYX的经验 [见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在卡赞替尼临床程序中报道一例药物过量；一例患者不慎服用两倍意向剂量(200 mg每天)卡赞替尼另外产品制剂共9天。患者遭受3级记忆损伤，3级经受状态变化，3级认知障碍，2级体重减轻，和1级BUN增高。没有记录恢复的程度。
11 一般描述
CABOMETYX是卡赞替尼[cabozantinib]的(S)-苹果酸盐，一个激酶抑制剂。卡赞替尼(S)-苹果酸盐化学上被描述为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide，(2S)-hydroxybutanedioate。分子式为 C28H24FN3O5·C4H6O5和分子量为635.6 道尔顿作为苹果酸盐。卡赞替尼(S)-苹果酸盐化学结构为：
卡赞替尼(S)-苹果酸盐是白色至米白色固体实际上不溶于水性介质。CABOMETYX(卡赞替尼)片以薄膜包衣片含20 mg，40 mg，或60 mg卡赞替尼供应，分别是等同于25 mg，51 mg，或76 mg的卡赞替尼(S)-苹果酸盐。CABOMETYX还含以下无活性成分：微晶纤维素，无水乳糖，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。
膜包衣含羧丙基纤维素，二氧化钛，三乙酰甘油酯，和氧化铁黄。
12 临床药理学
12.1 作用机制
体外生化和/或细胞学分析曽显示卡赞替尼抑制MET，VEGFR-1，-2和-3，AXL，RET，ROS1，TYRO3，MER，KIT，TRKB，FLT-3，和TIE-2酪氨酸激酶的活性。这些受体酪氨酸激酶是涉及正常细胞学功能和病理学过程两个方面例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，药物抗性，和肿瘤慰环境的维持。
12.2 药效动力学
不知道对卡赞替尼暴露-反应或–安全性相互关系。
心脏电生理学
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究在有髓性甲状腺癌患者中给予一个剂量140 mg评价口服给予卡赞替尼对QTc间期的影响。在开始卡赞替尼后4周时观察到QTcF一个均数增加10 - 15 ms。不能最终确立浓度-QTc相互关系。未观察到心脏波形形态变化或新节律。研究没有卡赞替尼治疗患者被确证的QTcF > 500 ms有nor did any 在这项RCC卡赞替尼-治疗患者(在一个剂量60 mg)也没有确证变化。
12.3 药代动力学
卡赞替尼在140 mg每天重复给药共19天与单次剂量给药比较导致均数卡赞替尼积蓄(根据AUC)4-至5-倍；至第15天达到实现稳态。
吸收
卡赞替尼的口服给药后，至峰卡赞替尼血浆浓度中位时间(Tmax)范围从给药后2至3小时。
单次140 mg剂量片制剂(CABOMETYX)与胶囊制剂(COMETRIQ®)后比较观察到Cmax增加19%。观察到卡赞替尼片(CABOMETYX)和胶囊(COMETRIQ)制剂间AUC中差别小于10% [见剂量和给药方法(2.1)]。
在健康受试者给予单次140 mg口服剂量研究卡赞替尼胶囊制剂在高脂肪餐后相对于空腹条件后卡赞替尼Cmax和AUC值分别增加41%和57%。
分布
卡赞替尼的口服分布容积(Vz/F)约为319 L。在人血浆中卡赞替尼是与蛋白高度结合(≥ 99.7%)。
消除
预期的末端半衰期是约99小时和被估算在稳态时清除率(CL/F)是2.2 L/hr。
代谢
在体外卡赞替尼是CYP3A4的底物。
排泄
在健康受试者中单次140 mg剂量研究的14C-卡赞替尼制剂后一个48-天收集期间给予总放射性的约81%被回收。在粪中回收约54%和在尿中约27%。在粪中未变化的卡赞替尼占总放射性43%而在一个72小时采集后尿中未检测到。
特殊人群
以下各种患者特征没有导致卡赞替尼的药代动力学临床上性感的差异：年龄(32-86岁)，性别，种族(白种人和非-白种人)，或轻度至中度肾受损(eGFR大于或等于30 mL/min/1.73 m2作为被MDRD估算的(在肾病公式中饮食的修饰))。在有比中度肾受损更坏患者(eGFR低于29 mL/min/1.73m2)因为估算值被MDRD方程或肾受损需要透析卡赞替尼的药代动力学是未知。
肝受损
在有轻度(C-P A)和中度(C-P B)受损患者卡赞替尼暴露(AUC0-inf)分别增加81%和63%。尚未研究有严重肝受损患者[见剂量和给药方法(2.2)，特殊人群中使用(8.6)]。
儿童人群
尚未在儿童人群中研究卡赞替尼的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
药物相互作用
CYP3A4抑制作用对卡赞替尼
一种强CYP3A4抑制剂，酮康唑[ketoconazole](400 mg每天共27天)的给药至健康受试者增加单-剂量血浆卡赞替尼暴露(AUC0-inf)38%。
CYP3A4诱导作用对卡赞替尼
一种强CYP3A4诱导剂的给药，利福平[rifampin](600 mg每天共31天)至健康受试者减低单-剂量血浆卡赞替尼暴露(AUC0-inf)77%。
卡赞替尼对CYP2C8底物
在有实体肿瘤患者当与卡赞替尼在稳态血浆浓度共同给药(≥ 100 mg/day每天共最小21天)，观察到对单-剂量罗格列酮[rosiglitazone](一种CYP2C8底物) 血浆暴露(Cmax和AUC)无临床上显著影响。
胃pH修饰药物对卡赞替尼
质子泵抑制剂(PPI)埃索美拉唑[esomeprazole](40 mg每天共6天)与一个单剂量100 mg卡赞替尼至健康志愿者。共同给药后未观察到对血浆卡赞替尼暴露(AUC)临床上显著影响。
CYP3A4的抑制作用减低氧化代谢物的形成> 80%。CYP2C9的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成有小影响(即，一个<20%减低)。CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成无影响。
虽然卡赞替尼是CYP2C8在体外的一个抑制剂，这个潜在相互作用的临床研究结论当前使用不导致对CYP2C8底物暴露临床效果影响。给予这个发现在临床研究 |
