未曾对黑色素瘤患者研究不同程度肾受损对推荐剂量3 μg/kg或6 μg/kg聚乙二醇干扰素α-2b药代动力学的影响[见剂量和给药方法(2.2).]。

10 药物过量
用SYLATRON药物过量的经验有限。过量患者经受以下不良反应：严重疲乏，头痛，肌肉痛，中性粒细胞减少，和血小板减少。最高单次给药剂量为14 μg/kg。

11 一般描述
SYLATRON，聚乙二醇干扰素α-2b，是一种重组α-2b干扰素与单甲氧基聚乙二醇(PEG)的共价结合物。分子PEG部分的平均分子量为12,000道尔顿。SYLATRON分子平均分子量是接近31,000道尔顿。聚乙二醇化干扰素α-2b的比活性是接近0.7 × 108国际单位/mg蛋白。

干扰素α-2b是通过重组DNA技术生产的一种分子量19,271道尔顿蛋白。从携带含有来自人白细胞干扰素基因遗传工程质粒大肠杆菌株细菌发酵得到。

每小瓶含或296 μg，444 μg或888 μg的聚乙二醇干扰素α-2b为无菌，白色至淡白色冻干粉，和无水磷酸氢二钠(1.11 mg)，磷酸二氢钠二水合物(1.11 mg)，聚山梨醇80(0.074 mg)，和蔗糖(59.2 mg)。用0.7 mL无菌注射用水USP配制后，每小瓶含SYLATRON为40 μg每0.1 mL，60 μg每0.1 mL，或120 μg每0.1 mL。

12 临床药理学
12.1 作用机制
聚乙二醇干扰素α-2b是一种多效性细胞因子；在有黑色素瘤患者中发挥作用的机制不清楚。

12.3 药代动力学
在32例黑色素瘤患者接受辅助治疗用SYLATRON按照推荐剂量和方案(6 μg/kg/周共8剂，接着其后3 μg/kg/周)研究药代动力学。剂量6 μg/kg/周每周1次，在8周时，Cmax几何均数为4.4 ng/mL(CV 51%)和几何均数AUC(tau)为430 ng•hr/mL(CV 35%)。平均末端半衰期是接近51小时(CV 18%)。从1周至8周平均积蓄为1.7。每周1次给予3 μg/kg/周后，在4周时，Cmax几何均数为2.5 ng/mL(CV 33%)和AUC(tau)几何均数为228 ng•hr/mL(CV 24%)。平均末端半衰期为接近43小时(CV 19%)。

肾功能不全：
在26例有不同程度肾功能受试者中给予单次皮下聚乙二醇干扰素α-2b剂量1 μg/kg研究聚乙二醇干扰素α-2b的处置。肾清除率占聚乙二醇干扰素α-2b总清除率接近30%。在轻，中度和严重肾受损患者中AUC[末次]分别增加by 1.3-, 1.7-和1.9-倍。有肾受损受试者中平均消除半衰期和血浆最高浓度(Cmax)增加。进行和不进行血液透析严重肾受损受试者中平均AUC[末次]相似，提示血液透析期间被去除的聚乙二醇干扰素α-2b量无临床意义。.

在21例有不同程度肾功能受试者中，每周1次1 μg/kg of 聚乙二醇干扰素α-2b皮下给药后共4周，在4周时在中度AUCtau增加1.3-倍和严重肾受损为2.1-倍。在4周时严重肾受损Cmax增加1.8-倍，但中度肾受损未观察到差别[见在特殊人群中的使用(8.8)]。

未曾在黑色素瘤患者中研究不同程度肾受损对推荐剂量3 μg/kg和6 μg/kg聚乙二醇干扰素α-2b药代动力学的影响。

药物相互作用：
在一项两因素交叉试验中，12例健康受试者给予代谢酶的探针药物：咖啡因[caffeine](CYP1A2)，甲苯磺丁脲[tolbutamide](CYP2C9)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6)，咪达唑仑[midazolam](CYP3A4)，和氨苯砜[dapsone](N-乙酰转移酶, NAT), 有或无单次皮下(SC)给予1 μg/kg聚乙二醇干扰素α-2b。结果提示单剂量聚乙二醇干扰素α-2b不影响CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4和NAT酶的活性。

在24例健康受试者中研究皮下剂量1 μg/kg/周聚乙二醇干扰素α-2b共4周对咖啡因，甲苯磺丁脲，右美沙芬和咪达唑仑的药代动力学的影响。与聚乙二醇干扰素α-2b共同给药在4周时CYP2C9活性测量增加至基线的125%(90% C：116%至135%)，而CYP2D6活性测量减低至基线的51%(90% CI：38%至67%)，表明聚乙二醇干扰素α-2b可能影响CYP2C9和CYP2D6药物的代谢。CYP1A2和CYP3A4活性测量未显示临床意义的变化。

当患者SYLATRON与被CYP2C9或CYP2D6代谢药物给药时，这些药物治疗效应可能变化。

未曾研究对黑色素瘤临床剂量的聚乙二醇干扰素α-2b(3 μg/kg/周和6 μg/kg/周)对被细胞色素P-450酶代谢药物全身暴露的影响[见药物相互作用(7)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生：
SYLATRON尚未被试验其致癌性潜能。当在突变标准组试验中试验时，在有或无代谢活化时，聚乙二醇干扰素α-2b及其组分，干扰素或甲氧基聚乙二醇均不致DNA损伤。

生育力受损：
SYLATRON可能损伤人生育力。雌性食蟹猴每隔天单独皮下注射给予4239 μg/平方米聚乙二醇干扰素α-2b共一个月(根据体表面积为推荐人每周剂量接近72至144倍)观察到不规则月经周期。这些效应包括雌二醇和孕酮的血清水平短暂减低，提示排卵。聚乙二醇干扰素α-2b治疗停止后2至3个月在这些动物中恢复正常月经周期和血清激素水平。每隔天给予262 μg/平方米(接近推荐人用每周剂量的3.5至7倍)对周期时间或生殖激素状态无效应。未曾研究SYLATRON对雄性生育力的作用。

14 临床研究
在1256例经手术切除，AJCC III期黑色素瘤84天内区域淋巴结清扫术患者中进行一项开放, 多中心, 随机化(1:1)研究评价SYLATRON的安全性和有效性。患者被随机化至观察(无治疗)(n=629)或至SYLATRON (n=627)剂量6 μg/kg通过每周1次皮下注射共8剂接着3 μg/kg每周1次皮下注射治疗为期5年。SYLATRON的剂量被调整以维持ECOG体能状态0至1。

人群中位年龄为50岁有11%患者65岁或以上，和42%是女性。淋巴结切除术前40%研究人群有显微镜，不能触到累及淋巴结和59%有临床可触及淋巴结。总共54%受试者有一个病理学阳性淋巴结，34%有2至4个阳性淋巴结，和12%有5个或更多。大多数受试者无第二