gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用，应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用venetoclax进行致癌性研究。
在一项体外细菌致突变性(Ames)试验Venetoclax不是致突变性，在一个体外染色体畸变试验利用人外周血淋巴细胞不诱发数字或结构畸变，和在一项体内小鼠骨髓微核试验在剂量至835 mg/kg不是致染色体断裂。M27代谢物是阴性对在体外Ames和染色体畸变试验对遗传毒性活性。
在雄性和雌性小鼠进行生育力和早期胚胎发育研究。这些研究评价交配，受精，和胚胎发育至植入。Venetoclax对动情周期，交配，生育力，黄体，子宫植入物或或胚胎每窝在剂量至600 mg/kg/day没有影响。但是，根据在犬中在暴露低至在推荐剂量人AUC暴露0.5倍时观察到睾丸毒性(生殖细胞丢失)存在人男性生育力风险。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中，venetoclax致在各种组织中单-细胞坏死，包括膀胱，胰腺外分泌，和胃与无组织的完整性破坏或器官功能失调的证据：这些发现在大小是小至轻度。一个4-周给药阶段后和随后4-周恢复期，在有些组织中小单-细胞坏死是仍然存在和未曽评估给药或恢复的更长阶段后的可逆性。
此外，在犬中每天给药约3个月后，vvenetoclax导致由于黑色素的丢失被毛逐渐变成白色。
14 临床研究
在106例有CLL有17p缺失曽接受至少一次以前治疗患者的一项开放，单臂，多中心临床试验确定VENCLEXTA的疗效。在研究中，利用Vysis CLL FISH探针药盒，它被FDA批准为VENCLEXTA治疗选择患者确证来自患者外周血标本中17p缺失。患者接受VENCLEXTA通过一个每周启动时间表开始在20 mg和上升至50 mg，100 mg，200 mg和最终400 mg每天1次。患者继续接受400 mg的VENCLEXTA口服每天1次直至疾病进展或不能接受的毒性。
VENCLEXTA的疗效是由一个独立审评委员会(IRC)利用国际工作组对慢性淋巴细胞性白血病(IWCLL)更新的美国国立癌症研究所-承办的工作组(NCI-WG)指导原则(2008)评价的总体反应率(ORR)。
表9总结的研究人群基线人口统计指标和疾病特征。
在评价时用治疗中位时间为12.1个月(范围：0至21.5个月)。在表10中显示疗效结果。
至首次反应中位时间为0.8个月(范围：0.1至8.1个月)。在中位随访约12个月尚未达到反应中位时间(DOR)。DOR的范围从2.9至19.0+个月。
对用VENCLEXTA治疗后实现CR或CRi患者评价外周血和骨髓中最小残留疾病(MRD)。上述患者中3%(3/106)为在外周血和骨髓MRD阴性(低于一个CLL细胞每104白细胞)。
16 如何供应/贮存和处置
VENCLEXTA是如下发放：
VENCLEXTA 10 mg膜包衣片是圆，双凸形，一侧凹陷有“V” 和另一侧“10” 。
VENCLEXTA 50 mg膜包衣片是椭园形，双凸形，一侧米色凹陷有 “V”和另一侧“50”。
VENCLEXTA 100 mg膜包衣片椭园形，双凸形，一侧凹陷有 “V”和另一侧“100”。
贮存在或低于86°F(30°C)。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
● 肿瘤溶解综合证(TLS)
忠告患者潜在TLS的风险，尤其是在治疗开始和启动阶段时，和立即报告伴随这个事件任何体征和症状(发热，畏寒，恶心，呕吐，混乱，气短，癫痫，不规侧心跳，暗或云雾尿，不寻常疲倦，肌痛，和/或关节不适)至其医生为评价[见警告和注意事项(5.1)]。
忠告患者当服用VENCLEXTA每天被适当地水化以减低TLS的风险。推荐的容积是6至8玻璃杯(总共约56盎司)水每天。患者在首次剂量前2天和当天和每次剂量增加时开始饮水。[见剂量和给药方法(2.3)]。
忠告患者保持按时间表约定的约会血液工作或其他实验室测试的重要性[见剂量和给药方法(2.3)]。
忠告患者可能需要在有医生时服用VENCLEXTA让医生监视TLS。
●中性粒细胞减少
忠告患者如他们发生发热或感染的任何体征立即联系他们的医生。忠告患者需要定期监视血细胞计数[见警告和注意事项(5.2)]。
●药物相互作用
忠告患者用VENCLEXTA治疗期间避免消费柚子产品，塞维利亚橙子，或杨桃。忠告患者VENCLEXTA可能与某些药物作用：因此，忠告患者告知其医生使用任何处方药，非处方药，维生素和草药产品[见禁忌证(4)和药物相互作用(7.1)]。
●免疫接种
忠告患者免用活疫苗免疫接种因为用VENCLEXTA治疗期间它们可能不安全或有效[见警告和注意事项(5.3)]。
●妊娠和哺乳
忠告妇女对胎儿潜在风险和用VENCLEXTA治疗期间避免妊娠。忠告生殖潜能女性患者治疗期间和治疗完成后共至少30天使用有效避孕。忠告女性用VENCLEXTA治疗期间如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠联系她们的医生。还忠告患者当服用VENCLEXTA时不要哺乳喂养[见警告和注意事项(5.4),和特殊人群中使用(8.1，8.2,和8.3)]。
● 男性不育症
忠告患者不育的可能性和对男性生育潜能精子库的可能使用[见特殊人群中使用(8.3)]。
对服用VENCLEXTA指导
忠告患者服用VENCLEXTA严格如处方和不改变它们的剂量或停止服用VENCLEXTA除非他们被他们的医生告知这样做。忠告患者服用VENCLEXTA口服每天1次，在每天约相同时间，按照他们的医生指导和药片应与餐和水被整吞没有被咀嚼，压碎，或破坏[见剂量和给药方法(2.2)]。
忠告患者保持VENCLEXTA在原始包装治疗的头4周期间,和不要转移片至不同容器。
忠告患者that 如一剂VENCLEXTA被缺失小于8小时，马上服用缺失剂量和服用下一次剂量如同寻常。如一剂VENCLEXTA被缺失超过8小时，忠告患者等待和在寻常时间服用下一次剂量[见剂量和给药方法(2.6)]。 |
