868.44，Venetoclax有非常低水溶性。Venetoclax在化学上被描述为4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)和有以下化学结构：
为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片含10，50，或100 mg venetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠，和磷酸氢钙。此外，10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50”或“100”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。VENCLEXTA对QTc间期(即，> 20 ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc 间期变化间没有相互关系。
12.3 药代动力学
吸收
在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。
食物影响
与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。
消除
Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。
代谢
体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。
排泄
放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
特殊人群
年龄，种族，性别，和体重
根据群体药代动力学分析，年龄，种族，性别，和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。
肾受损
根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min，按Cockcroft-Gault方程计算)，83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min)，在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者，7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者，在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN，和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]‘
药物相互作用
酮康唑
在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑，一种强CYP3A，P-gp和BCRP抑制剂，共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍[见药物相互作用(7.1)]。
利福平多次给药
在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%[见药物相互作用(7.1)]。
利福平单剂量给药
在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药，一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂， 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%[见药物相互作用(7.1)]。
胃酸减低药物
根据群体药代动力学分析，胃酸减低药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。
华法林
在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究，给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% [见药物相互作用(7.2)]。
体外研究
体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂，但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一个抑制剂。
在体外Venetoclax是一个P- |
