高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。］
2.
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。
［（1）ラットの周産期及び授乳期にカンデサルタン シレキセチルを強制経口投与すると、10mg/kg/日以上の群で出生児に水腎症の発生増加が認められている。なお、ラットの妊娠末期のみ、あるいは授乳期のみにカンデサルタン シレキセチルを投与した場合、いずれも300mg/kg/日で出生児に水腎症の増加が認められている。（2）ヒドロクロロチアジドは母乳中に移行することが報告されている。］
小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
臨床検査結果に及ぼす影響
ヒドロクロロチアジドは甲状腺障害のない患者の血清PBIを低下させることがあるので注意すること。
適用上の注意
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］
その他の注意
ヒドロクロロチアジドの含有量が本剤の承認用量の倍量である12.5mgを用いたカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジド配合剤の国内臨床試験において、血中尿酸上昇が146例中16例（11％）に認められている。
薬物動態
1.
血中濃度
本態性高血圧症患者に1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを15日間反復投与した時、血中には活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-II及びヒドロクロロチアジドが検出されるが、未変化体であるカンデサルタン シレキセチルはほとんど検出されない。投与1日目及び15日目のカンデサルタン及びヒドロクロロチアジドの血中濃度の推移は下図及び表1のとおりである。
健康成人（12例）にカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを食後投与した時、絶食下投与と比較してCmaxは活性代謝物カンデサルタンでは上昇し、ヒドロクロロチアジドでは低下したが、AUCは活性代謝物カンデサルタンでは差はなく、ヒドロクロロチアジドでは17.6％の低下であり、臨床的に問題となるものではないと考えられる。
2.
尿中排泄
本態性高血圧症患者10例に1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを15日間反復投与した時、尿中には未変化体であるカンデサルタン シレキセチルは検出されず、活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-II及びヒドロクロロチアジドが排泄される。投与24時間までの尿中カンデサルタン＋M-II及びヒドロクロロチアジド未変化体の累積尿中排泄率はカンデサルタン＋M-IIが投与1日目12.3％、15日目15.8％、ヒドロクロロチアジド未変化体が投与1日目71.1％、15日目80.4％である。
3.
代謝
カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-IIに代謝されるが、本態性高血圧症患者にカンデサルタン シレキセチルを投与したときのM-IIの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる。
また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない（in vitro）。
4.
血中カンデサルタン濃度測定値を用いたPopulation Pharmacokinetics（PPK）解析
カンデサルタン シレキセチルを投与した健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標（AST（GOT）、ALT（GPT））、腎機能指標（血清クレアチニン、BUN）、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者（AST（GOT）値＞40又はALT（GPT）値＞35）におけるクリアランスが45％低下することが推定されている。
5.
蛋白結合率
［14C］カンデサルタンをヒトの血清、4％ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、ともに99％以上である（in vitro）。
ヒドロクロロチアジドのヒト血清蛋白結合率は20.8～24.0％である（in vitro）。
表1 反復投与時の血中濃度
|
測定物質 |
投与日 |
Cmax
（ng/mL） |
Tmax
（h） |
AUC0-24h
（ng・h/mL） |
T1/2
（h） |
|
カンデサルタン |
1日目 |
131.4±47.2 |
4.0±1.2 |
1186.9±425.8 |
5.6±0.9 |
|
カンデサルタン |
15日目 |
142.9±63.5 |
3.8±0.7 |
1390.4±631.0 |
6.9±1.5 |
|
M-II |
1日目 |
18.3±7.2 |
6.6±2.8 |
294.4±120.7 |
17.6±7.3 |
|
M-II |
15日目 |
|
