エン酸の血漿中濃度はいずれの投与方法においても投与前と比べて投与4週後には増加を示し、4週以降ほぼ一定に推移した。
(2) 蛋白結合率3）
［14C］イコサペント酸及び［14C］ドコサヘキサエン酸を20及び200μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は［14C］イコサペント酸及び［14C］ドコサヘキサエン酸ともに99％以上であった（in vitro）。
(3) 代謝・排泄
1)
イコサペント酸エチル及びドコサヘキサエン酸エチルは小腸において加水分解を受けた後、トリグリセライドやリン脂質等に構成脂肪酸として取り込まれ各組織へ移行後、主としてミトコンドリアにおけるβ酸化によりアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）に代謝されTCA回路を経由して最終的にCO2及びH2Oとなり、主に呼気から体外に排泄される。4～7）
2)
イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸（2～200μmol/L）はCYP2C9及びCYP2C19に対し阻害作用を示すとの報告があるが、ヒト血漿中の総イコサペント酸及び総ドコサヘキサエン酸に占める遊離脂肪酸の割合は低く、臨床上問題となる影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。
また、イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸のCYP1A及びCYP3A誘導作用を検討した結果、イコサペント酸及びドコサヘキサエン酸ともに最高濃度の500μg/mLまでCYP誘導作用は認めなかった（in vitro）。 8，9）
(4) 薬物間相互作用（外国人データ）10～12）
オメガ‐3脂肪酸エチルとシンバスタチン、アトルバスタチン又はロスバスタチンとの薬物間相互作用を空腹時単回投与により検討したが、オメガ‐3脂肪酸エチルはいずれのHMG‐CoA還元酵素阻害薬の血中濃度にも影響を及ぼさなかった。
表1 単回投与時の薬物動態パラメータ
|
AUC0‐24a）（μg・h/mL） |
Cmaxa）（μg/mL） |
Tmaxb）（h） |
|
イコサペント酸 |
本剤（8例） |
916.0±186.4 |
58.1±18.5 |
6.0（4‐6） |
|
イコサペント酸 |
プラセボ（3例） |
411.3±59.5 |
20.7±2.3 |
1.0（0‐2） |
|
ドコサヘキサエン酸 |
本剤（8例） |
2,254.0±348.0 |
115.0±21.0 |
6.0（1‐24） |
|
ドコサヘキサエン酸 |
プラセボ（3例） |
1,883.0±225.5 |
89.7±12.2 |
1.0（0‐1） |
a）平均値±標準偏差、b）中央値（最小値‐最大値）
臨床成績
1. 二重盲検比較試験2）
血清中トリグリセライドが高値の患者を対象に、オメガ‐3脂肪酸エチルとして2g/日（1回2g、朝食直後）、4g/日（1回2g、朝食及び夕食直後）又はイコサペント酸エチルとして1.8g/日（1回0.6g、毎食直後）を12週間経口投与した実薬対照二重盲検比較試験を実施した。各群の空腹時トリグリセライドの投与前値（-4週、-2週及び0週の平均値±標準偏差）はオメガ‐3脂肪酸エチル2g/日投与群で269.0±77.5mg/dL、4g/日投与群で277.5±97.3mg/dL、イコサペント酸エチル1.8g/日投与群で271.8±91.5mg/dLであった。
オメガ‐3脂肪酸エチル 4g/日投与群とイコサペント酸エチル1.8g/日投与群の空腹時トリグリセライド変化率の差は－11.35％（-15.94－-6.76）〔点推定値（95％信頼区間）〕であり、有意なトリグリセライド低下作用が認められた（主解析）。また、オメガ‐3脂肪酸エチル 2g/日投与群とイコサペント酸エチル1.8g/日投与群の空腹時トリグリセライド変化率の差は0.37％（-4.25－4.98）〔点推定値（95％信頼区間）〕であり、非劣性（許容限界：7％）がみられた（副解析）。
(1) トリグリセライド変化率
(2) その他脂質パラメータ変化率
表2参照
2. 長期投与試験13）
血清中トリグリセライドが高値の患者を対象に、オメガ‐3脂肪酸エチルとして1回2gを1日1回（165例）又は1日2回食直後（171例）に52週間経口投与した結果は表3のとおりであり、いずれの投与方法においても安定した空腹時トリグリセライドの低下作用が認められた。
表2 その他脂質パラメータ変化率
＃：-4週、-2週及び0週の平均値±標準偏差
＃＃：平均値±標準偏差
|
オメガ‐3脂肪酸エチル 2g（分1） |
オメガ‐3脂肪酸エチル 2g（分1） |
オメガ‐3脂肪酸エチル 4g（分2） |
オメガ‐3脂肪酸エチル 4g（分2） |
イコサペント酸エチル 1.8g（分3） |
イコサペント酸エチル 1.8g（分3） |
|
|
投与前値＃（mg/dL） |
変化率＃＃（％） |
投与前値＃（mg/dL） |
変化率＃＃（％） |
投与前値＃（mg/dL） |
変化率＃＃（％） |
|
総コレステロール |
211.9±31.2 |
-2.7±8.3 |
212.0±30.2 |
|
