(2)
著しい腎機能障害患者(外国人、クレアチニンクリアランス(CLcr)30mL／min未満又は透析)においてダプトマイシンの血清蛋白結合率(83.5～87.6％)が低下する傾向を示した。軽度から中等度肝機能障害患者(外国人、Child-Pugh分類B)における蛋白結合率は健康成人と同様であった。
(3)
ラットにおける組織分布試験の結果、ダプトマイシンは単回投与及び反復投与後、血液－脳関門及び胎盤をごくわずかしか通過しなかった。
3. 代謝(外国人データ)
(1)
健康成人(外国人)に14C-ダプトマイシン静脈内投与後の血漿中放射能濃度は、微生物学的分析で測定した濃度と類似していた。総放射能濃度と微生物学的活性濃度の差より、不活性代謝物が尿中に認められた。別試験において、血漿中に代謝物は認められず、微量の3種類の酸化代謝物及び1種類の構造未知な代謝物が尿中に検出された。代謝部位は特定されていない。
(2)
ヒト肝細胞を用いたin vitro 試験において、ダプトマイシンはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4の活性を阻害せず、さらにそれらの活性を誘導しないことが示された。また、in vitro 試験において、ダプトマイシンはヒト肝ミクロソームにより代謝されなかった。ダプトマイシンは、P450を介して代謝される薬物の代謝を阻害又は誘導する可能性は低い。
4. 排泄
(1)
ダプトマイシンは主に腎臓から排泄される。健康成人にダプトマイシン12mg／kg単回静脈内投与した際、未変化体ダプトマイシンの投与後48時間までの尿中排泄率は73.4％で、腎クリアランスは約6mL／hr／kgであった。
(2)
健康成人(外国人)に放射能標識したダプトマイシンを静脈内投与した際、総放射能に基づくと、投与量の約78％が尿中に排泄され、このうち未変化体の尿中排泄率は投与量の約52％であった。また総放射能に基づくと、投与量の約6％が糞中に排泄された。
5. 腎機能障害患者(外国人データ)
腎機能障害の程度がさまざまな患者［複雑性皮膚軟部組織感染症(cSSSI)及び黄色ブドウ球菌菌血症］にダプトマイシン4mg／kg又は6mg／kgを静脈内投与した場合、ダプトマイシンのクリアランスは減少し、AUCは増加した。CLcr(30mL／min未満)の患者及び透析患者［連続携行式腹膜透析(CAPD)又は血液透析後に投与］におけるAUCは、腎機能正常の患者に比べてそれぞれ約2倍及び3倍高かった。腎機能障害患者にダプトマイシン4mg／kgもしくは6mg／kg静脈内投与時の薬物動態パラメータを表3に示す。
また、末期腎不全患者［血液透析実施患者及び連続携行式腹膜透析(CAPD)実施患者含む］にダプトマイシン4mg／kgもしくは6mg／kg反復静脈内投与時の定常状態での推定曝露量(シミュレーションにより算出)を表4に示す。
6. 肝機能障害患者(外国人データ)
中等度肝機能障害患者(Child-Pugh分類B)にダプトマイシン6mg／kgを単回静脈内投与した際の薬物動態は、健康成人と変わらなかった。重度肝機能障害患者(Child-Pugh分類C)での薬物動態は検討していない。
7. 高齢者(外国人データ)
健康高齢者(75歳以上)及び健康若年者(18～30歳)に、ダプトマイシン4mg／kg単回静脈内投与した際、高齢者では若年者に比べてダプトマイシンの血漿クリアランスは約35％低く、AUC0-∞は約58％高かったが、Cmaxに差はなかった。
8. 小児等(外国人データ)
本剤4mg／kgを単回静脈内投与した後のダプトマイシンの薬物動態を、グラム陽性菌に感染した小児患者3群において評価した。12歳から17歳の小児患者での曝露量は低かったが、薬物動態プロファイルは健康成人と類似していた。12歳未満の小児患者(7～11歳及び2～6歳)では、12歳から17歳の小児患者と比較するとクリアランスが高く、曝露量(AUC0-∞及びCmax)が低下し消失半減期が短くなった。本試験において有効性は評価されなかった。
9. 肥満(外国人データ)
ダプトマイシンの薬物動態を中等度肥満［体格指数(BMI)25～39.9kg／m2］の被験者6例、重度肥満(BMI 40kg／m2以上)の被験者6例において検討した。AUCは、非肥満対照被験者と比較して中等度の肥満被験者では約30％、重度肥満の被験者では31％高かった。
10. 薬物相互作用(外国人データ)
(1) トブラマイシンとの併用
健康成人にダプトマイシン2mg／kgとトブラマイシン1mg／kgを併用して静脈内投与した場合、ダプトマイシンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ8.7％及び12.7％上昇し、トブラマイシンのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ6.6％及び10.7％低下した。臨床用量のダプトマイシンとトブラマイシンの相互作用は不明である。
(2) その他の薬剤との併用
ヒトにおけるダプトマイシンとアズトレオナム、ワルファリン及びプロベネシドとの薬物相互作用が検討された。ダプトマイシンはワルファリン及びプロベネシドの薬物動態に影響を及ぼさず、またこれらの薬剤もダプトマイシンの薬物動態に影響を与えなかった。アズトレオナムはダプトマイシンの薬物動態にほとんど影響を与えなかった。
表1 健康成人におけるダプトマイシン30分間点滴静注時の薬物動態パラメータ
|
用量(mg／kg) |
AUC0-∞†
(μg・hr／mL) |
Cmax†
(μg／mL) |
t1/2‡
(hr) |
Vd§
(L／kg) |
CL§
(mL／hr／kg) |
|
2 |
202.8
(188.0，218.9) |
26.4
(23.8，29.3) |
7.4
(0.7) |
0.1087
(0.0103) |
10.07
(0.58) |
|
4 |
457.4
(423.4，494.1) |
58.0
(52.2，64.5) |
9.1
(0.9) |
0. |
